香豆素- 3-羧酸烟醇酯的合成

李祥华，吴亚先，何黎琴（安徽中医药大学药学院，安徽合肥230031）

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香豆素- 3-羧酸烟醇酯的合成

李祥华，吴亚先，何黎琴
（安徽中医药大学药学院，安徽合肥230031）

摘要：目的：为寻找抗动脉粥样硬化药物，合成香豆素- 3-羧酸烟醇酯。方法：以水杨醛、丙二酸二乙酯为原料，合成得到香豆素- 3-羧酸，再在脱水剂作用下与烟醇缩合，得到目标化合物香豆素- 3-羧酸烟醇酯。结果与结论：设计合成了香豆素- 3-羧酸烟醇酯，目标物的化学结构经IR、MS、1H- NMR等确证。

关键词：香豆素- 3-羧酸；烟醇；合成

动脉粥样硬化（AS）是危害人类健康的常见疾病之一，是许多心脑血管疾病的病理基础[1]。AS的首要致病因素为血脂异常，其包括血浆中的胆固醇和（或）甘油三酯（TG）升高及高密度脂蛋白胆固醇（HDL- C）降低[2]。近年来，血小板聚集学说也已成为防治动脉粥样硬化备受重视的学说之一[3]，因此，抗AS药物可从降血脂及抗血小板聚集方面着手研究。

烟酸是一种广谱调血脂药，在药理剂量下能降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL- C）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL- C）、TG的量；同时，能够有效地升高HDL- C水平[4]。由于烟酸治疗剂量较大（3～6g/d），易产生面部潮红、瘙痒、胃肠道不适等不良反应，且刺激性较大，限制了其临床应用[5-7]。烟醇为烟酸的前体药物，在体内可被生物氧化为烟酸而起作用。相较于烟酸，其刺激性小，并保留了烟酸所具有的扩张外周血管，抑制血小板聚集，抑制TXA2生成和促进PGI2生成等作用[8,9]。

大量的研究表明，血栓的形成与动脉粥样硬化密切相关，是动脉粥样硬化的重要危险因素。研究发现，天然或合成的香豆素衍生物具有多种生物活性，如抗血栓生成、抗肿瘤、抗感染、抗氧化、抗病毒、抗菌等作用[10-12]。实验室前期研究也表明[13]，香豆素- 3-羧酸具有一定的抗血小板聚集作用。为此，根据药物拼合原理，本文拟将具有抗血小板聚集作用的香豆素- 3-羧酸与具有调血脂作用和抑制血小板聚集作用的烟醇进行偶合，制备香豆素- 3-羧酸烟醇酯，以期获得具有协调作用的抗动脉粥样硬化药物。

1　实验部分

1.1仪器与试剂

WRS- 1B数字熔点仪（上海索光光电技术有限公司），温度计未经校正；LCQ Advantage MAX液质联用质谱仪（FINNIGAN公司）；Nicolet Avatar 370 DTGS型红外光谱仪（Thermo Electron Corporation）；AV400型核磁共振仪（溶剂为氘代氯仿，TMS为内标）；烟酸（无锡万隆化工有限公司）；薄层硅胶G板（100 mm×100mm）。其它试剂均为市售分析纯或化学纯。

1.2合成部分

1.2.1原理

水杨醛和丙二酸酯在六氢吡啶催化下缩合得到香豆素- 3-甲酸乙酯，随后在碱性条件下水解，经酸化后制得香豆素- 3-羧酸；同时利用烟酸的羧基与甲醇在SOCl2催化下反应，生成烟酸甲酯，再经LiALH4还原，得到烟醇；最后将香豆素- 3-羧酸与烟醇在脱水剂作用下脱水成酯，得到目标物香豆素- 3-羧酸烟醇酯。合成路线如下（Scheme 1）：

Scheme 1：Reagents and conditions: a, piperidine, dehydrated alcohol, reflux, 2h; b, NaOH, EtOH, H2O, reflux; c, HCl, 50%EtOH; d, CH3OH, SOCl2, reflux, 14h; e, LiAlH4, THF, 0.5h ; f, DMAP, EDCI, CH2Cl2, rt.

1.2.2方法与结果

香豆素- 3-甲酸乙酯（2）的合成[13]：将水杨醛（4.2mL，0.04mol）、丙二酸二乙酯（6.8mL，0.045mol）、无水乙醇（25mL，0.43mol）和六氢吡啶（0.5mL，0.0050mol）以及2滴冰醋酸加入100mL圆底烧瓶中，并放入几粒沸石。水浴中加热，回流反应2h。稍冷却后将反应物转移到锥形瓶中，加入30mL水，置冰浴中冷却。待结晶完全后，过滤，用适量50%冰冷过的乙醇洗涤2～3次。干燥后得白色晶体8.0g，收率91.7%。m.p. 92～93℃（文献m.p. 92～93℃）。

香豆素- 3-羧酸（4）的合成[13]：在100mL圆底烧瓶中加入香豆素- 3-甲酸乙酯（4g，0.018mol）、NaOH（3g，0.075mol）、95%乙醇（20mL，0.34mol）、10mL水，加热回流至酯溶解后，再继续回流15min。稍冷却后，在搅拌下将反应混合物加到盛有10mL浓盐酸和50mL水的烧杯中，待白色结晶析出，在冰浴中冷却使结晶完全。抽滤，用少量冰水洗涤，干燥后得产物3.0g，收率87.7 %。m.p. 188～189℃（文献m.p.193.2～194.7℃）。

烟酸甲酯（6）的合成[14]：在50mL圆底烧瓶中加入烟酸（2.46g，0.02mol），以无水甲醇作溶剂，油浴加热至60℃，分批滴加SOCl2（4.5mL，0.06mol），继续回流反应，TLC检测反应进程。反应无明显变化后，反应液室温冷却，用K2CO3溶液调pH为8～9，减压浓缩，残留物加水溶解，用EtOAc萃取3次，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后，过滤，减压浓缩至干，得类白色固体2.31g，收率84.3 %。m.p.40.9～41.5℃（文献m.p.40.8～41.3℃）。

烟醇（7）的制备[14]：取烟酸甲酯（137mg，1mmol）于50mL圆底烧瓶中，以THF为溶剂，室温搅拌下加入LiAlH4（76mg，2mmol）。室温反应0.5h，TLC检测，反应完毕，停止反应。冰浴条件下滴加水至无气泡生成，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物用丙酮洗涤，过滤，滤液减压浓缩得淡黄色油状物96mg，收率88.1%。IR（KBr），v/cm-1: 3448（O- H）; 3030（Py- H）; 2931，2860（CH2）; ESI- MS，m/z：110[M+H]+.

香豆素- 3-羧酸烟醇酯（8）的合成：将香豆素- 3-羧酸（114mg，0.6mmol）、DMAP（73mg，0.6mmol）、烟醇（50mg，0.46mmol）加入50mL圆底烧瓶中，以CH2Cl2作溶剂，冰浴搅拌下滴加DECI（105mg，0.6mmol）的CH2Cl2液，加毕，撤去冰浴，室温搅拌。TLC（甲醇∶二氯甲烷=1 ∶7）跟踪检测至反应无明显变化，向反应液中加水，CH2Cl2萃取。有机层经饱和NaCl洗涤、无水Na2SO4干燥后，过滤。滤液减压浓缩、柱层析得白色固体物质67.4mg，收率为52.3%。IR（KBr），v/cm-1:3034（Ar- H）；2961，2867 （CH2）；1743（C=O）；1613，1456（Ar）；ESI- MS，m/z：282 [M+H]+；1H- NMR（400MHz，CDCl3），δ（ppm）:8.66（s，1H，ArH），8.54（s，1H，Py- H），8.49（d，1H，Py- H），7.81（d，1H，Py- H），7.61（d，1H，ArH），7.55（d，1H，ArH），7.31- 7.27 （m，3H，ArH，Py- H），5.35（s，2H，OCH2）.

2　结论

本文以水杨醛、丙二酸二乙酯为原料合成香豆素- 3-羧酸，再将其与烟醇脱水成酯，得到目标物香豆素- 3-羧酸烟醇酯，其结构经IR、MS及1H- NMR等方法进行了确证。此合成工艺具有简单易行，操作方便等优点。

参考文献

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doi：10.3969/j.issn.1008- 553X.2015.01.007

中图分类号：O626.13

文献标识码：A

文章编号：1008- 553X（2015）01- 0034- 03

收稿日期：2014- 10- 31

基金项目：安徽省教育厅自然科学重点科研项目（KJ2013A168）

作者简介：李祥华（1987-），男，硕士研究生，研究方向：天然活性成分的结构修饰和改造；通讯联系人：何黎琴（1966-），女，教授，硕士生导师，主要从事药物化学的教学和科研工作，13956022936，hlq661125@126.com。

Synthesis of Nicomethanol Coumarin-3-carboxylate

LI Xiang-hua，WU Ya-xian，HE Li-qin
（Anhui Universityof Chinese Medicine，Hefei 230031，China)

Abstract:Objective: To search for effective antiatherogenic agent，Nicomethanol coumarin- 3- carboxylate was synthesized. Methods: Salicylide reacted with diethyl malonate under piperidine catalysis，then coumarin- 3- carboxylic acid was gained through hydrolysis and acidification. The target compound was obtained by coupling coumarin- 3- carboxylic acid with nicotinyl alcohol in the presence of dehydration agents. Results and Conclusion: Nicomethanol coumarin- 3- carboxylate was synthesized. The chemical structure ofthe target compound was confirmed by IR，MS，and1H- NMR spectra.

Key words:coumarin- 3- carboxylic acid；nicotinyl alcohol；synthesis