短程大剂量糖皮质激素冲击联合其他免疫抑制剂治疗重症肌无力的疗效观察

李尊波 熊葶 刘建军 朱婷鸽 朱可 沈定国 许贤豪

短程大剂量糖皮质激素冲击联合其他免疫抑制剂治疗重症肌无力的疗效观察

李尊波 熊葶 刘建军 朱婷鸽 朱可 沈定国 许贤豪

目的 评价短程大剂量糖皮质激素(GCS)冲击联合其他免疫抑制剂治疗重症肌无力(MG)的疗效及安全性。方法 回顾性分析作者医院2003-11-2011-2期间住院的40例应用短程大剂量GCS冲击联合其他免疫抑制剂治疗MG患者的疗效和不良反应，比较不同治疗时段、性别、起病年龄、临床类型、免疫抑制剂的疗效。结果 与治疗前比较，所有病例在短程大剂量GCS冲击联合其他免疫抑制剂治疗4周时临床绝对评分显著改善(6.88±6.97vs. 24.50±10.78，P<0.01)，治疗12个月时与治疗4周时临床绝对评分无统计学差异(7.22±10.39vs.6.88±6.97，P>0.05)；治疗4周时的相对评分69.00%±27.53%、有效率92.50%，治疗12个月时的相对评分70.00%±39.35%、有效率87.50%。其治疗4周时与治疗12个月时的有效率在不同性别、起病年龄、眼肌型/全身型的比较中均无统计学差异(P>0.05)。治疗4周时环孢素组的有效率优于硫唑嘌呤组(P<0.05)，治疗12个月时此2组有效率无统计学差异(P>0.05)。结论 短程大剂量GCS冲击联合免疫抑制剂治疗可显著改善MG患者临床表现。

重症肌无力； 糖皮质激素； 免疫抑制剂

重症肌无力(myastheniagravis，MG)是指主要由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与、主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病[1]。在过去的70年里，随着对MG治疗措施研究的进步，MG的死亡率由1915-1934年的70%下降至5%或者更低[2]。糖皮质激素(glucocorticosteroids，GCS)是第一个用于MG治疗的免疫抑制剂，也是最常用的免疫抑制剂[3]。然而目前尚没有明确证据表明，在MG治疗中GCS的最佳的减量时间、最安全的减量速度及维持用药时间[4]。国内外学者对此进行了长期探索，一些临床医生更愿意从采用小剂量醋酸泼尼松(10～25mg) 治疗开始,逐渐增加到60～100mg，隔天1次，此剂量保持到临床症状的最大改善,然后逐渐减量[3]，然而在此过程中病情仍可能加重, 且这种病情的恶化和治疗反应一般难以预测,随着治疗时间的延长，不良事件的风险显著增加；另外，有部分患者的泼尼松剂量增到100mg、隔天1次后仍未达“临床症状的最大改善”时，应作何处理将难以选择。国内有学者于2003-01开始试用大剂量GCS冲击后短程应用GCS，并在GCS减量过程中加用其他免疫抑制剂的治疗方案[5]。有研究提示早期大剂量免疫抑制剂治疗,可以使MG患者两年后缓解率达到50%,明显优于小剂量方案的16%缓解率[6]。本研究对短程大剂量GCS冲击联合其他免疫抑制剂治疗40例MG的疗效进行观察，以期对其临床治疗提供帮助。

1 对象和方法

1.1 观察对象 收集2003-11-2011-02在西安高新医院住院的MG患者共40例，其中男19例、女21例，年龄8～69岁，平均(33.45±19.08)岁，病程0.1～38年，病程中位数17.5年，四分位数间距为7.0年。纳入标准：所有患者均符合MG诊断标准[7]；已告知患者及家属其他备选的治疗方案，患者及家属同意接受短程大剂量GCS冲击联合其他免疫抑制剂治疗，并签署知情同意书者；临床评分及随诊资料完整。排除标准：存在GCS及其他免疫抑制剂治疗禁忌证者，如难以控制的高血压、糖尿病、溃疡病、心脏病、未控制的肺结核及感染等；不能有效随诊及评分者。MG患者按改良Osserman分型：眼肌型MG(ocularMG,OMG) 6例、全身型MG(generalizedMG,GMG) 34例。随访时间1年4个月～8年7个月。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案[8]：(1)静脉用甲泼尼龙冲击：由1000mg/d开始，每3d减半量，27d后停用；而儿童期MG由500mg/d开始。在静脉用甲泼尼龙冲击治疗第1天即开始联合应用以下免疫抑制剂之一：环孢素(cyclosporineA)：lmg/(kg·d)×3d、2mg/(kg·d)×3d、3mg/(kg·d)×3d，然后以目标剂量4mg/(kg·d)维持；硫唑嘌呤(azathioprine，Aza)：0.5mg/(kg·d)×3d、1.0mg/(kg·d)×3d、1.5mg/(kg·d)×3d，然后以目标剂量2mg/(kg·d)维持；吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetic，MMF)：0.5g/d×3d、1.0g/d×3d、1.5g/d×3d，然后以目标剂量40mg/(kg·d)维持；环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)：静脉点滴4mg/kg，每周2次×2周；8mg/kg，每周2次×2周；16mg/kg，每周1次×2周；以16mg/kg，每个月1次维持，直至总量达10g为1个疗程。(2)胆碱酯酶抑制剂：溴吡斯的明90～720mg/d。必要时辅以消旋山莨菪碱，以对抗其M-胆碱不良反应。(3)备选治疗：甲泼尼龙冲击治疗前病情危重或已发生MG危象、冲击治疗中病情明显加重或发生MG危象时，依据病情选用:静脉注射免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulin,IVIG)冲击: 0.4g/(kg·d)×5d；机械通气:MG危象时作为抢救措施。(4) 辅助治疗：抑酸、补钾、补钙、预防感染等。

40例MG患者均应用了GCS冲击及溴吡斯的明治疗，其他免疫抑制剂的首次应用情况: 环孢素31例、Aza7例、MMF1例、CTX1例。本组合并MG危象9例，均为肌无力危象，其中因MG危象入院4例，入院后GCS冲击过程中出现MG危象3例，胸腺摘除术后发生MG危象2例。9例患者应用了IVIG, 8例患者进行了机械通气, 所有患者均给予抑酸、补钾、补钙治疗。

1.2.2 临床评分方法：临床绝对评分和临床相对评分法[9]:住院期间GCS冲击治疗前后每天定时进行临床评分，由培训合格并指定的医师完成，出院后3、6、12个月时电话预约门诊随诊评分，病情变化及时入院观察。疗效判定标准[5]：(1)痊愈：临床相对评分≥95%；(2)基本痊愈：临床相对评分<95%，但≥80%；(3)显效：临床相对评分<80%，但≥50%；(4)好转：临床相对评分<50%，但≥25%；(5)无效：临床相对评分<25%，但≥0；(6)恶化：临床相对评分<0。总有效率=(痊愈例数+基本痊愈例数+显效例数+好转例数)/各组病例总数×100%。

1.2.3 不良反应的监测及处理措施：均定期监测血常规、肝肾功能、电解质、血糖、血压等，必要时行心电监测、血氧饱和度监测、血气分析及肺功能检查，一旦发现不良反应及时采取相应措施。

1.3 统计学处理 采用SPSS17.0统计软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，两均数间比较采用t检验，重复测量资料采用Mauchly“球对称”检验，若满足采用重复测量资料方差分析，若不满足对自由度进行校正，进一步两两比较选用LSD检验。计数资料以率表示，比较采用χ2检验(根据期望频数情况决定是否采用校正的检验、Fisher精确概率法)。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1MG患者临床绝对评分与临床相对评分MG患者治疗前后不同时间段临床绝对评分比较差异有统计学意义(F=35.826，P<0.01)，与治疗前比较，治疗4周时临床绝对评分明显降低(P<0.01)，治疗12个月时分别与治疗3周、治疗4周时临床绝对评分比较无统计学差异(P=0.131，P=0.842)。治疗4周与12个月时的临床相对评分比较差异无统计学意义(P=0.798)。具体结果见表1。在GCS冲击治疗1周时32.50%(13/40)患者临床绝对评分较治疗前有增加，其中增加5～10分占15.00%(6/40)，发生危象3例占7.50%(3/40)。

表 1 MG患者临床绝对评分与相对评分不同时间段比较

注：与治疗前比较，aP<0.01；-：无数据

2.2 不同性别、起病年龄、临床类型及免疫抑制剂有效率比较 本组MG患者治疗4周时痊愈8例，基本痊愈11例，显效11例，好转7例，治疗12周时分别为17、8、4、6例，治疗4周与治疗12月时总有效率比较无统计学差异(92.50%vs. 87.50%,P=0.709)。治疗4周与治疗12个月时在不同性别、起病年龄及不同临床类型的有效率比较均无统计学差异(均P>0.05)(表2)。治疗4周时环孢素组有效率优于Aza组(P=0.03)，治疗12个月时环孢素组有效率与Aza组比较差异无统计学意义(P=0.467)(表2)。本组中仅1例患者应用了CTX，系53岁女性，病程3个月，ⅡB型，既往6年前行左乳腺癌改良根治术，CTX治疗4周及治疗12个月临床相对评分分别为25.00%、100.00%，疗效判定分别为好转、痊愈，CTX总量达10 g后停用，随访5年患者病情稳定。1例患者应用了MMF，系8岁女性，病程2年，ⅡA型，治疗4周及治疗12个月临床相对评分分别为21.50%、5.26%，均为无效。

表 2 MG治疗4周与治疗12个月时总有效率比较 〔n(%)〕

注：OMG：眼肌型重症肌无力；GMG：全身型重症肌无力；与Aza组比较，aP=0.03

2.3 不良反应 治疗过程中环孢素组出现血压升高2例，血糖升高1例，肺部感染1例，分别给予相应药物对症处理，肾功能损害1例，经环孢素减量后肾功能得到恢复；Aza组出现肺部感染2例，给予抗菌药物处理。

3 讨论

本组MG患者治疗4周时的总有效率92.50%，这较文献[5]研究结果显示的89.06%略高；治疗12个月时的有效率87.50%，较文献显示治疗6个月时的有效率93.76%略低[5]。治疗4周与治疗12个月时在不同性别、起病年龄及不同临床类型的有效率比较均无统计学差异。冯慧宇等[10]研究结果显示，OMG和GMG患者对免疫抑制剂的疗效比较有统计学差异，而本组结果未显示二者间有统计学差异，这可能与本研究样本量较小有关，其确切结果尚需扩大样本进一步证实。回顾性研究表明，Aza治疗MG的有效率达70%～90%,但起效时间可能推迟长达12个月[3]。Lavrnic等[11]对52例经胸腺切除、GCS、Aza治疗无效的MG使用了环孢素，平均治疗30个月的结果显示85.00%患者临床显著改善，提示环孢素在MG治疗中具有一定的应用前景。本组治疗4周时环孢素组有效率100.00%，优于Aza组的71.43%，而在治疗12个月时两组疗效无统计学差异，提示环孢素具有起效快的优点。虽然本组MG患者治疗12个月时的有效率达87.50%，但仍有部分患者无效。

本组患者在GCS冲击治疗1周时32.50%的患者临床绝对评分较治疗前增加，提示病情有一过性加重，这与文献显示的有1/3患者病情有一过性加重的结果相似[3]，及时加用IVIG后好转。也有学者主张在GCS冲击的同时加用IVIG或血浆置换，以避免冲击过程中的病情加重[2-5,12]。本研究对于病情危重的患者亦采用了此方法。Gold 等[12]认为许多严重病例可能会从快速起效的免疫抑制剂(如GCS、环孢素)与其他延迟起效的免疫抑制剂(如Aza)的联合使用中获益，但这种免疫抑制剂联合治疗方案的实施必须在经验丰富的神经免疫中心监督下进行，以避免其潜在的严重不良反应。本组患者免疫抑制剂治疗的不良反应较国外某些研究报道的结果低，考虑可能与本组患者环孢素及Aza的起始剂量及维持量较国外应用的剂量小有关；其次，本研究通过对患者血清肌酐、血压等进行严密的监测，部分患者还进行了环孢素血药浓度的监测，采用分次服药的方法，避免使用增加环孢素肾毒性的药物等一系列措施，尽量降低环孢素造成的肾损害、高血压等不良反应。一旦发现上述不良反应，应及时、恰当地减少环孢素用量，以免引起严重不良后果，但环孢素的肾损害、高血压等不良反应仍不应忽视。

随访时间最长的2例女性患者：1例52岁，Ⅳ型，2003-11因MG危象首次予GCS冲击+环孢素+IVIG+机械通气治疗，治疗4周、12个月时疗效分别为基本痊愈、痊愈。此后给予环孢素长期小剂量维持，病情稳定。2010-02 MG症状复加重再次予GCS冲击+环孢素治疗，治疗4周及治疗12个月疗效均为痊愈。另1例54岁，Ⅲ型，2004-04首次予GCS冲击+Aza治疗，治疗4周及治疗12个月疗效分别为基本痊愈、痊愈，1年余后因病情痊愈停药。2009-10 MG症状复发，行胸腺摘除术(胸腺病理：B1型胸腺瘤)，术后出现MG危象，再次予GCS冲击+Aza+IVIG+机械通气治疗，治疗4周及治疗12个月疗效分别为基本痊愈、痊愈。随访至2012-08患者病情稳定。提示对本组所有患者还应进行5年甚至10年以上的长期随访，对本疗法的疗效判定可能更有意义。由于本研究样本量较少，上述研究结果尚有待多中心、大样本研究进一步证实。

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(本文编辑：时秋宽)

Therapeutic efficacy and safety of high-dose intravenous glucocorticosteroids combined with other immunosuppressants in myasthenia gravis: a report of 40 patients

LIZunbo,XIONGTing,LIUJianjun*,ZHUTingge,ZHUke,SHENDingguo,XUXianhao.

*Department of Neurology, Xi’an Gaoxin Hospital, Xi’an Shaanxi 710075,China

LIUJianjun,Email:jjfzc57@vip.sina.com

ObjectiveToexaminethetherapeuticefficaciesandsideeffectsofhigh-doseintravenousglucocorticosteroids(GCS)combinedwithotherimmunosuppressantsinmyastheniagravis(MG).MethodsHigh-doseintravenousGCSandadditionalimmunosuppressantswereadministratedto40MGpatients.Theclinicalscorewasrecordedtoassessthetherapeuticefficacy.ResultsAllthecasesshowedsignificantimprovement4weeksafterthetreatment(6.88±6.97 vs. 24.50±10.78，P<0.01).Therewasnodifferenceoftherapeuticefficaciesbetween4weeksand12monthsafterthetreatment(7.22±10.39 vs. 6.88±6.97，P>0.05).Therelativescorewas69.00%±27.53%andtheimprovingratewas92.50%aftertreatedfor4weeks.Therelativescorewas70.00%±39.35%andtheimprovingratewas87.50%aftertreatedfor12months.Nosignificantdifferenceoftheimprovingratewasfoundbetweendifferentage,sex,ocularMG/generalizedMGgroups(both4weeksand12monthsafterthetreatment)(P>0.05).CyclosporineAgroupwassuperiortoazathioprineAgroupintheimprovingrateaftertreatedfor4weeks(P<0.05)，andnosignificantdifferencewasfoundinthetwogroupsaftertreatedfor12months(P>0.05).ConclusionsHigh-doseintravenousGCSandadditionalotherimmunosuppressantscanimprovesymptomsofMG．

myastheniagravis；glucocorticosteroids；immunosuppressants

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.01.005

国家临床重点专科建设项目

710075 西安高新医院神经内科〔李尊波、熊葶、刘建军、朱婷鸽(现在第四军医大学唐都医院神经内科肌电图室工作、朱可(现为中国医科大学附属盛京医院神经病学硕士研究生)、沈定国〕；100730 北京医院神经内科(许贤豪)

刘建军，Email: ljjfzc57@vip.sina.com

R746.1

A

1006-2963 (2015)01-0016-04

2014-01-13)