血清肿瘤标志物与前列腺癌骨转移程度的相关性研究

郭寻竹，宋丽萍

前列腺癌 (PCa)是男性泌尿生殖系统常见疾病。在欧洲国家，PCa发病率占所有癌症患者的11%，病死率占所有癌症患者的9%［1-2］。我国PCa患者的发病率在男性泌尿生殖系统恶性肿瘤中居第3位，仅次于膀胱癌及肾癌。PCa临床症状不典型，早期无症状，发现时多为进展期，在确诊的PCa患者中有70%已发生骨转移［1］，严重影响患者的生活质量，威胁着患者的生命。

自20世纪80年代前列腺特异性抗原 (prostate specific antigen，PSA)应用于临床以来，在PCa的筛查、早期诊断、指导治疗、判断预后中起着非常重要的作用，也是判断PCa患者预后和提示骨转移的良好指标［3］，但有研究报道，在PSA数值较低的区域内有些患者也会发生PCa骨转移，临床上将血清PSA为4.0～10.0 μg/L的区域称为“灰色区域”，对于此区间内的骨转移就需要应用其他血清肿瘤标志物提高对PCa骨转移诊断的特异性。总PSA以游离状态 (fPSA)和复合状态 (cPSA)存在，fPSA占总PSA的10%～30%，有报道称，PCa患者 fPSA/PSA明显减低［4］，因此 fPSA/PSA可以提高诊断PCa骨转移的特异性。本研究拟通过对PCa患者血清PSA及fPSA/PSA的测定，探讨血清肿瘤标志物与PCa骨转移程度的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2010年10月—2013年3月就诊于辽宁医学院附属第一医院经病理诊断为PCa，同时经全身骨显像结合临床表现及其他影像学方法确诊的PCa骨转移患者80例 (骨转移组)及PCa无骨转移患者50例 (无转移组)。其中骨转移患者年龄55～89岁，平均(68.8±8.9)岁;无骨转移患者年龄56～80岁，平均(66.0±8.4)岁;病程3个月～2年。PCa患者均无心、肝、肺和肾等疾病，并且无前列腺疾病史。PCa患者纳入标准:有排尿障碍的男性行PSA筛查或有PCa家族史的男性行PSA及直肠指检检查者。排除标准:前列腺增生，前列腺炎，前列腺囊肿，未经手术及病理证实的患者，以及其他脏器转移、其他系统良恶性肿瘤可能对骨显像和肿瘤标志物检测造成干扰的疾病。另选取前列腺良性疾病患者30例 (前列腺增生19例，前列腺炎11例)作为对照组，年龄 30～68岁，平均 (49.3±9.4)岁。

1.2 全身骨显像 全身骨显像采用InfiniaⅡ Hawkeye SPECT/PET-CT显像仪，配置低能通用型准直器，能峰140 KeV，窗宽20%，使用全身采集软件，采集矩阵256×1 024，扫描速度10～20 cm/min。检查前嘱患者排空膀胱，而后仰卧于检查床上，去除身上所有金属物品。肘静脉注射99Tcm-MDP 740MBq(20mCi)后，嘱患者在2 h内多饮水，排尿时避免污染体表和衣物，2～3 h后行前后位、后前位的全身骨显像。

1.3 诊断标准 全身骨显像诊断骨转移的标准:有恶性肿瘤病史，图像由2名中级职称以上的核医学医师采用双盲法进行图像分析，病变部位放射性分布较对侧和临近骨组织异常增高或降低，综合临床情况和其他检查结果分析可除外其他骨质病变，患者以后的病情变化符合骨转移。骨转移程度采用骨转移数目进行判定，骨显像显示异常浓聚的大小小于1个椎体的50%为1个病灶，如果异常浓聚的大小相当于整个椎体的大小则为2个病灶。

1.4 血清PSA、fPSA检测方法 患者均于清晨空腹采集静脉血3 ml，标本采取前1周，不行经直肠前列腺指检或经尿道器械操作的检查。在离心机中以3 000 r/min，离心10 min，离心半径15 cm，分离血清后于-20℃保存。3个月内进行血清PSA、fPSA水平检测，并计算fPSA/PSA。按照全自动电化学发光分析仪的操作规程进行操作。检测设备为德国罗氏诊断有限公司的模块化生化免疫分析系统，型号为Cobas 6000，配套的PSA、fPSA试剂盒及相应的稀释液、定标液和质检液。测定仪器参数按说明书设置，测试完成后自动得出PSA、fPSA的数值，并计算fPSA/PSA。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料以 (±s)表示，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用q检验;计数资料的分析采用χ2检验;相关性分析采用Pearson相关。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血清PSA、fPSA/PSA的比较 骨转移组、无转移组与对照组血清PSA、fPSA/PSA比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表1)。

2.2 骨转移组与无骨转移组患者血清 PSA水平及fPSA/PSA分布比较 骨转移组与无转移组血清PSA水平及fPSA/PSA分布比较，差异均有统计学意义 (χ2=48.12、25.17，P ＜0.05，见表 2、3)。

2.3 相关性分析 相关性分析结果显示，PCa患者血清PSA水平与PCa骨转移数目呈正相关 (r=0.548，P＜0.001)，血清fPSA/PSA与骨转移数目呈负相关 (r=-0.525，P ＜0.001，见图1、2)。

表1 各组患者血清PSA、fPSA/PSA比较 (±s)Table 1 Comparison of serum PSA and fPSA/PSA in each group

表1 各组患者血清PSA、fPSA/PSA比较 (±s)Table 1 Comparison of serum PSA and fPSA/PSA in each group

注:与对照组比较，*P＜0.01;与无转移组比较，△P＜0.01;PSA=前列腺特异性抗原，fPSA=游离PSA

组别 例数 PSA(μg/L)fPSA/PSA对照组30 15.40 ± 6.84 0.21 ±0.07无转移组 50 25.56 ±10.26* 0.17 ±0.08*骨转移组 80 69.26±30.25＊△ 0.13±0.05＊△F 值94.03 19.65 P值 ＜0.001 ＜0.001

表2 骨转移组与无转移组血清PSA水平分布〔n(%)〕Table 2 Distribution of serum level of PSA between metastases group and not metastases group

表3 骨转移组与无转移组fPSA/PSA分布〔n(%)〕Table 3 Distribution of serum level of fPSA/PSA between metastases group and not metastases group

图1 PCa患者血清PSA水平与骨转移数目关系的散点图Figure 1 Scatter plot of relationship between PSA and number of bone metastases in PCa patients

图2 PCa患者fPSA/PSA与骨转移数目关系的散点图Figure 2 Scatter plot of relationship between fPSA/PS and number of bone metastases in PCa patients

3 讨论

近年研究发现，PCa发病率在我国呈现上升趋势，且发病后骨转移发生率高［5］。由于其发病隐蔽，早期多无症状或症状不明显，多数患者发现时已属晚期并发生骨转移。因此，早期确诊PCa骨转移对制定有效的治疗方案及预后评估具有重要的临床价值。

血清PSA的测定是早期发现PCa的肿瘤标志物之一［6］，由于PSA仅存在于前列腺腺管上皮的胞质内，当前列腺上皮受到挤压或破坏时，PSA被释放入血，则PSA水平升高。因此，PSA仍是检测、鉴别PCa与良性前列腺增生的重要指标［7］。本研究结果显示，PCa骨转移组、无转移组血清PSA水平与对照组患者比较有明显差异;PCa骨转移组血清PSA与无转移组比较有差异，与文献［6，8］报道结果一致。说明血清PSA水平仍然是鉴别PCa骨转移的重要指标。

血清PSA以游离状态 (fPSA)和复合状态 (cPSA)存在，fPSA占PSA的10% ～30%［4］。前列腺增生、感染、慢性炎症等也会引起血清PSA水平升高［9-11］，因此单独检测PSA，在PCa的诊断上就会产生假阳性，尤其数值在参考范围内或是较低时并不能直接判断是否存在骨转移，这就需要用其他指标提高诊断的准确性。国内推荐fPSA/PSA＞0.16为参考值或临界值［12］，本研究以fPSA/PSA 0.16为界分组，并对2组患者前列腺癌骨转移的情况进行比较。

以PSA和fPSA为基础，计算出fPSA/PSA用于PCa的鉴别诊断，可以改善PSA在早期筛查、鉴别PCa的局限性。fPSA/PSA值愈小，患有PCa的概率愈大［13］。本研究中PCa骨转移组、无转移组血清fPSA/PSA明显降低，与对照组比较有明显差异;PCa骨转移组血清fPSA/PSA与无转移组比较明显降低。fPSA/PSA≤0.16时PCa患者骨转移阳性率高于fPSA/PSA＞0.16者。提示fPSA/PSA越低，前列腺骨转移概率越高。

为了进一步研究PSA与PCa骨转移的关系，根据Semjonow 等［14］提出的 PSA ＞50 μg/L 时 PCa患者多已发生全身广泛转移观点，将PSA分成4个区域、将fPSA/PSA分成2个区域来探讨PSA及fPSA/PSA的变化对预测PCa骨转移的可能性。本研究结果显示，骨转移组与无骨转移组血清PSA及fPSA/PSA分布有差异，同时，PCa骨转移程度与血清PSA水平呈正相关，与fPSA/PSA呈负相关，提示血清PSA水平越高、fPSA/PSA越低，骨转移的可能性越大，骨转移程度也越严重。

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