禽体内氟苯尼考药动学参数的异速生长分析

李亚男，杨 帆，王 丹，白景英，孙灵灵

（河南科技大学动物科技学院，河南洛阳471003）

Huxley等最早将异速生长分析引入到生命科学领域，他们的研究显示不同种属动物间的相对生长速率与动物体表面积间呈幂函数关系。随后的研究证明动物生理学及药动学中的许多参数均与动物的体表面积或体重之间存在幂函数关系，即Y＝a×Wb，其中Y为生理学或药动学参数，a为幂函数的系数，W为动物的体重，而b为幂函数的指数。在该幂函数中，因变量Y与自变量W 之间为非线性关系，但对幂函数的等号两边同时取对数后，上式则变成log（Y）＝log（a）＋b×log（W），因此log（Y）与log（W）之间变为线性关系，此时b为log（Y）与log（W）组成的线性回归方程的斜率，而截距则等于log（a）。这就是在已知动物体重的情况下，应用异速生长分析预测药物在不同种属动物体内的药动学参数的理论依据，该数据处理过程也称为利用异速生长分析法进行种间药动学参数的外推。目前，国外已有多篇有关此分析方法的报道［1－5］，但国内尚未见相关报道。

氟苯尼考（florfenicol）是一种酰胺醇类广谱抗菌药物［6］，我国于1999年首次批准将其用于畜禽细菌性疾病的治疗。国内外学者已开展了氟苯尼考在多种禽体内的药动学研究［7－12］，但目前仅见1篇应用异速生长分析法预测禽体内氟苯尼考药动学参数的报道［13］。因此，本文作者在广泛搜集氟苯尼考在禽体内药动学研究的基础上，应用异速生长分析法预测了氟苯尼考在鹌鹑、鸽、肉鸡、鸭及火鸡体内的药动学参数，并对预测值的准确性进行了评价。

1 材料与方法

1.1 材料

稳态表观分布容积（apparent volume of distribution at steady state，Vss）、消 除 半 衰 期（half life of elimination，t1／2β）及体清除率（clearance，Cl）是药物最主要的3个药动学参数。对于大多数兽药而言，其在动物体内的处置均符合一级线性速率过程，这3个参数均与给药剂量无关。通过文献检索，获得了氟苯尼考在5种禽体内这3个主要药动学参数的平均值以及试验中使用动物的平均体重（表1）。在文献检索及筛选过程中，遵循以下原则：①药动学参数必须是单次静脉注射后基于血浆药物浓度－时间数据计算得到的结果，且试验动物必须为健康的禽类；②药动学试验中（或每个采样时间点）禽的数量不能少于5只；③试验中氟苯尼考浓度的检测方法应为高效液相色谱法或色谱－质谱联用法。

1.2 方法

1.2.1 异速生长分析 对不同种属家禽的体重及3种药动学参数进行对数化处理，利用excel进行log（W）与log（Vss）、log（Cl）和log（t1／2β）之间的线性回归分析，获得线性回归方程的斜率（b）、截距（log（a）及相关系数（R2），再通过截距计算得到系数a，最终得到Vss、Cl和t1／2β与体重W 之间的幂函数关系式。再将禽的体重带入到对应的幂函数中，求算出基于异速生长分析获得的药动学参数预测值。

表1 静脉注射后氟苯尼考在5种禽体内的3个主要药动学参数Table 1 Three main pharmacokinetics parameters of florfenicol after intravenous administration to five avain species

对于t1／2β而言，利用简单的幂函数通常无法获得准确的参数预测值。而在药动学中，Vss可以通过Cl与药物的平均驻留时间（mean residence time，MRT）的乘积计算得到，即MRT＝Vss／Cl。而对于静脉注射而 言，t1／2β又 可 用MRT 来 表 示：t1／2β＝0.693×MRT。因此，本文根据异速生长分析原理，利用简单的幂函数预测得到Vss和Cl之后，再利用t1／2β＝0.693×Vss／Cl计算得到t1／2β的预测值。

1.2.2 预测结果的准确性检验 利用相对误差（relative error，RE）来评价参数预测值的准确性。RE由下式计算得到：RE＝（P－O）／O×100，其中RE以百分数来表示，P代表参数预测值，O 则代表文献中的实际报道值（表1）。

2 结果

2.1 异速生长分析

异速生长分析得到的Vss、Cl和t1／2β与体重W 之间的幂函数分别为Vss＝4.017 7×W－0.508、Cl＝1.442 7×W－0.811和t1／2β＝3.613 3×W－0.042，对应的R2分别为0.682 5、0.862 5和0.008 6（图1）。从结果可见Vss和Cl均与W 有较好的相关性，但t1／2β与W 之间的相关性很低，这与文献［15］结果一致。

2.2 预测得到的药动学参数

基于Vss、Cl和t1／2β与体重W 之间的幂函数预测得到的氟苯尼考在5种禽体内的药动学参数预测值及相对误差见表2。从表中可见，对于Vss和Cl而言，依据简单的幂函数法进行的异速生长分析能够获得较好的预测准确度：Vss的相对误差介于负47.73%（鸭）和59.43%（火鸡）之间，而Cl的相对误差介于－47.27%（鸽）和48.72%（鹌鹑）之间。但对于t1／2β而言，本文采用的两种预测方法的预测准确性均较差：幂函数法预测结果的相对误差介于－51.29%（鸭）和102.16%（鸽）之间，而利用公式t1／2β＝0.693×Vss／Cl计算结果的相对误差则介于－74.44%（鹌鹑）和38.24%（火鸡）之间。

图1 禽体内氟苯尼考3个药动学参数与禽体重间的异速生长分析（图A 为Vss，图B为Cl，图C为t1／2β）Fig.1 Results of allometric analysis for florfenicol between three pharmacokinetics parameters and body weight（W）in different five avain species（A for Vss，B for Cl，and C for t1／2β）

表2 基于异速生长分析预测得到的氟苯尼考在5种禽体内药动学参数预测值及相对误差Table 2 Predicted values and relative errors of florfenicol pharmacokinetics parameters in five avain species based on allometric analysis

3 讨论

本研究中，通过异速生长分析获得的Vss、Cl和t1／2β与W 之间的幂函数中，指数b均小于0，数值分别为－0.508、－0.811和－0.042。而在已有的有关药动学参数与W 的异速生长分析文献中［1，16－17］，指数b一般接近于1.0（多介于0.8～1.1之间）。Riviere J E等曾对44种兽药的t1／2β与多种哺乳动物的W 进行过异速生长分析，研究结果显示哌替啶、替硝唑、苯丙胺、吗啡、头孢羟唑和磺胺噻唑等6种药物的t1／2β与W 之间的幂函数中的指数b也为负值，Riviere J E等并未分析负值现象的原因。Lashev L D等［18］在6种草食动物及猪体内也进行了氟苯尼考药动学参数的异速生长分析，结果显示Cl及Vss与W 之间幂函数的指数均接近1.0，分别为0.95和0.97。但Lashev L D等［13］在家禽体内开展的研究结果则于本研究结果类似，Lashev L D等的结果显示Cl、Vss和t1／2β与W 之间幂函数的指数b虽不是负值，但在数值上也远小于1.0。指数b出现负值的原因可能与禽的种类有关，本研究中鹌鹑和鸽与其他3种禽类具有明显差别，两者都能够自由飞翔，而肉鸡、鸭及火鸡由于长时间的人工饲养，已不具有飞翔能力。鹌鹑和鸽虽然体重小，但因其运动量较其他三种禽类比明显增大，血流速度也明显加快，因此药物的分布和消除速率也加快，这就导致了log（W）与log（Vss）、log（Cl）和log（t1／2β）之间线性关系的负相关性，即指数b为负值。

在利用异速生长分析预测药动学参数的研究中，常使用相对误差来表征预测结果的准确性［1］。Castells G等进行了7种哺乳动物体内甲砜霉素的药动学参数与动物W 间的异速生长分析，其研究结果显示：预测得到的Cl、Vss和t1／2β的RE分别介于－119%和39%、－34%和25%及－57%和40%之间。而Yohannes S等［1］则进行了8种哺乳动物体内麻保沙星的药动学参数与动物W 间的异速生长分析，其研究结果同样证实基于幂函数法预测得到的Cl和Vss准确度较高（RE 分别介于－115.78%和99.98%及49.99%和99.87%之间），而t1／2β的预测结果同样很差（RE介于－89.68%和89.71%之间）。本研究预测结果的准确度与Castells G 等的相似，但要好于Yohannes S等［1］的结果（表2）。

针对t1／2β，本文除使用幂函数进行异速生长分析以外，还根据t1／2β＝0.693×MRT公式，对t1／2β的数值进行了预测（表2）。与幂函数法相比，公式法预测结果的准确度虽有提升，但相较于Cl和Vss而言，准确性依然较差。这是因为从概念上讲，较难建立W 与t1／2β之间的线性关系。事实上，现有的关于t1／2β的异速生长分析得到的log（t1／2β）与log（W）之间的相关系数均较小，Riviere J E等报道，44种兽药中仅有11种药物的log（t1／2β）与log（W）存在较好（相关系数大于0.74）的线性关系，另有19种兽药的log（t1／2β）与log（W）之间的相关系数小于0.26，其中磺胺噻唑的相关系数更低至0.00。

除异速生长分析法以外，还可以应用生理药动学模型来进行种间药动学参数的外推［19］。但生理药动学模型中涉及到生理学、解剖学、生物化学及药物化学等方面的众多参数，且需要专业的建模软件，一般人较难掌握其建模方法，因此限制了它的应用范围。而利用异速生长分析法进行种间药动学参数的外推则具有显而易见的优势：①易于分析，便于操作；②成功率高达80%左右。但同时也应意识到应用该法的局限性：①利用该法一般仅能预测静脉注射给药途径下药物的Cl、Vss和t1／2β等三种药动学参数，且t1／2β的预测结果往往不理想；②如药物的分布和／或代谢过程中存在较大的种属间差异时，利用该法预测得到的药动学参数往往存在较大误差；③该法仅考虑了体重和药动学参数间的纯数学关系式，未涉及到药物吸收、分布、代谢和排泄过程中的机理，因此有时预测结果并不准确。

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