影响腹膜透析患者残余肾功能下降速率的因素

尹飞挺 谌 璐 孙洪芹 周婷婷 周 岩 周玉超 刘志红 俞雨生

影响腹膜透析患者残余肾功能下降速率的因素

尹飞挺1谌 璐1孙洪芹2周婷婷1周 岩1周玉超1刘志红1俞雨生1

目的:比较腹膜透析(PD)患者不同基线水平下残余肾功能(RRF)的下降速率，并分析其相关影响因素。方法:选取行PD置管术的201例新患者，根据估算的肾小球滤过率(eGFR)水平将其分为A组［eGFR＜6 ml/(min·1.73m2)］、B组［eGFR 6～10ml/(min·1.73m2)］、C组［eGFR＞10ml/(min·1.73m2)］。至少每6个月对患者进行一次临床随访，评估患者的全身情况及透析状态，并计算36个随访月每组RRF的平均下降速率。结果:A、B、C三组的RRF平均下降速率分别为－0.089 ml/(min·1.73m2·月)，－0.152 ml/(min·1.73m2·月)，－0.247 ml/(min· 1.73m2·月)(P＜0.001)。多元线性回归显示基线时心胸比(rs=－0.238);三酰甘油(rs=－0.421)、eGFR(rs=－0.557)、血红蛋白(rs=0.216)分别是B、C组rGFR下降速率的独立影响因素(A组没有纳入变量)。在随访末，C组RRF仍然保持最高的水平且RRF消失的百分比在三组中最低(P＜0.001)，且心力衰竭发生的时间较晚。结论:基线时eGFR高的PD患者RRF下降速率快，但其随访末在3组中仍然保持最高的RRF水平及最低的RRF消失百分比。

腹膜透析残余肾功能下降速率相关因素

残余肾功能(RRF)指肾组织受损后健存肾单位的功能。现有的研究证明RRF与腹膜透析(PD)患者的生存率与生存质量呈正相关，并可减少PD的并发症［1，2］。而对于PD治疗的患者RRF有着透析本身所难以替代的作用。本项研究为回顾性研究，比较在透析前不同的RRF水平下，行PD治疗后RRF的下降速率是否存在差异，并分析其下降的影响因素。

资料和方法

研究对象选取2009年1月至2010年12月于南京军区南京总医院肾脏科腹膜透析中心行PD置管术的新患者。入选标准:(1)年龄≥18岁，性别、民族不限;(2)透析前的残余肾小球滤过率(rGFR)＞2 ml/(min·1.73m2)且尿量(UV)＞500 ml/24h;(3)接受PD治疗≥3月且透析状态稳定;(4)在本中心至少每6个月随访1次，连续随访36月或患者出现下列情况之一:RRF消失、转为血液透析(HD)或肾移植、死亡。排除标准:(1)急性肾损伤;(2)存在慢性隧道感染或出口处感染;(3)严重的其他脏器基础疾病或肿瘤。

RRF下降速率的计算及分组RRF以rGFR估算，透析前的rGFR以eGFR表示，运用慢性肾脏病流行病学协作组(CKD-EPI)公式计算［3］。依据透析前的eGFR分布情况［因本研究中eGFR＜5 ml/(min· 1.73m2)的患者仅31例，且依据腹膜透析欧洲最佳实践指南透析的最迟时机eGFR＜6 ml/(min· 1.73m2)］，将入选人群分为A组［eGFR＜6 ml/(min· 1.73m2)］、B组［eGFR 6～10 ml/(min·1.73m2)］、C组［eGFR＞10 ml/(min·1.73m2)］。透析后的rGFR由PD Adequest 2.0软件计算，rGFR=［(尿液尿素氮浓度/血清尿素氮浓度)×24h UV(m1)/1 000×7］+［(尿液肌酐浓度/血清肌酐浓度)×24h UV(m1)/ 1 000×7］/2。eGFR、rGFR均以体表面积进行校正。rGFR＜1ml/(min·1.73m2)或UV＜100ml/24h持续时间＞1月视为RRF消失。将患者每次随访的rGFR或UV的系列值与时间(月)作线性回归分析，线性回归的系数即斜率，定义为rGFR或UV的下降速率［表示为－ml/(min·1.73m2·月)或－ml/月］。

透析方式入选患者均采用美国百特公司的葡萄糖透析液及双联系统治疗，在PD置管1月后随访，进行腹膜平衡试验(PET)。根据患者PET试验、透析充分性及心功能情况采用持续不卧床腹膜透析(CAPD)或日间不卧床腹膜透析(DAPD)模式、不同浓度的透析液及剂量。

观察指标

一般情况及辅助检查入选患者均在PD置管前1周内收集人口学数据包括年龄、性别、终末期肾病(ESRD)病因。基线及随访过程中收集身高、体重、体质量指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、脉压差(PP=SBP－DBP)、平均动脉压(MAP=DBP+PP/3)。实验室指标包括血红蛋白(Hb)、血清白蛋白、血糖、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、血清钙、磷、全段甲状旁腺激素(iPTH)、尿素、肌酐。通过超声心动图测量心室射血分数、室间隔厚度，通过胸部正位X平片测量心胸比(胸部正位片上心脏横径与胸廓横径之比)。

透析状况基线及随访过程中评估患者的rGFR、UV、超滤量、液体清除量(UV与超滤量总和)、尿素清除指数(Kt/V)、残余肾Kt/V、腹膜Kt/V、肌酐清除率(Ccr)、残余肾Ccr、腹膜Ccr、标准蛋白分解率(nPCR)、透析液剂量(PDV)、单位体表面积透析剂量(PDV/BSA)。其中Kt/V、残余肾Kt/ V、腹膜Kt/V、Ccr、残余肾Ccr、腹膜Ccr、rGFR、nPCR均由PD Adquest 2.0软件计算，PD置管后1月内所计算的透析参数作为基线时参数。

并发症慢性心力衰竭(CHF)的诊断及分级参照美国纽约心脏病协会(NYHA)所制定的4级分类法。腹膜炎的诊断依据国际腹膜透析学会(ISPD)制定的《腹膜透析相关感染指南:2010》［4］。

统计学分析采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。正态计量资料以均数±标准差表示，偏态资料采用中位数(四分位间距)表示。计量资料呈正态、方差齐时，两组间比较采用t检验;多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD检验;不呈正态、方差不齐时采用非参数秩和检验，多组间两两比较采用秩变换法;分类资料组间比较进行卡方检验，多组间两两比较采用卡方分割。RRF下降速率的相关影响因素通过线性回归进行分析。生存率及技术生存率采用Kaplan-Meier法估算，Log-rank检验比较组间差异。P＜0.05为差异有统计学意义(卡方分割时三组间两两比较P＜0.017为差异有统计学意义)。

结果

一般情况、透析状态及辅助检查指标本项研究共纳入201例患者，其中男性113例(56.2%)，女性88例(43.8%)，平均年龄(43.1±14.1)岁。原发病主要为慢性肾小球肾炎(69.1%)，其次为IgA肾病(10.9%)、糖尿病肾病(7.0%)。4例患者采用CAPD模式，197例患者采用DAPD模式，平均随访(31.7±7.2)月。201例患者基线时eGFR平均为(8.35±3.94)ml/(min·1.73m2)，UV平均为(1 626±579)ml/24h;其中A组(61例)、B组(90例)、C组(50例)的平均eGFR分别为(4.67±1.03) ml/(min·1.73m2)、(7.83±1.09)m l/(min· 1.73m2)、(13.77±3.54)ml/(min·1.73m2)(P＜0.001)，平均UV分别为(1 432±564)ml/24h、(1 671±560)ml/24h、(1 782±580)ml/24h。因为UV在B组与C组之间没有统计学差异，故本研究以rGFR作为参考指标。三组之间的差异见表1。

表1 入选患者的基本资料及组间比较

RRF下降在36个随访月内，201例患者RRF的下降速率平均为－0.154ml/(min·1.73m2·月);其中A组、B组、C组的RRF平均下降速率分别为－0.089 ml/(min·1.73m2·月)、－0.152 ml/(min·1.73m2·月)、－0.247ml/(min·1.73m2·月)，3组之间总体及两两比较均有统计学意义(P＜0.001)(图1)。随访期间A组 34例(55.7%)、B组34例(37.8%)、C组9例(18.0%)患者RRF丧失，C组RRF消失的百分比在三组中最低且有统计学意义(P＜0.001，组间比较B组和C组、A组和C组之间均有统计学差异)。A组、B组、C组的RRF消失的平均时间分别为(24.4±8.6)月，(24.4± 8.5)月，(25.3±9.4)月，三组之间比较无统计学意义。

图1 三组患者RRF下降速率

rGFR下降速率的相关影响因素分析分别将三组入选PD患者rGFR的下降速率(以负值表示)作为因变量，将其与各组基线时的人口学数据、辅助检查指标、透析参数、发生心力衰竭或腹膜炎的次数进行每组的单变量线性回归分析。结果显示A组rGFR下降速率与基线时BSA呈负相关;B组rGFR下降速率与基线时心胸比呈负相关;C组rGFR下降速率与基线时年龄、TG、尿酸、eGFR呈负相关，与Hb呈正相关。分别将上述有统计学意义的指标对应纳入A、B、C组进行多变量线性回归逐步分析，结果显示基线时心胸比;TG、eGFR、Hb分别是B、C组rGFR下降速率的独立影响因素(表2)。

并发症、生存率、技术生存率的比较A组、B组、C组分别有8例(13.1%)、13例(14.4%)、4例(8.0%)患者发生心力衰竭，三组患者心力衰竭的发生率无统计学差异;发生心力衰竭的平均时间分别为A组(8.3±7.7)月，B组(20.7±13.7)月，C组(23.3± 7.3)月，三组间比较有统计学意义(P=0.041)。A组、B组、C组分别有8例(13.1%)、10例(11.1%)、6例(12.0%)患者发生腹膜炎，三组间腹膜炎的发生率无统计学差异。A组、B组、C组分别有2例、7例、2例患者死亡，分别有9例、11例、4例患者转为HD治疗，分别有5例、2例、5例患者行肾移植。三组患者生存率及技术生存率均无统计学差异(Kaplan-Meier法，log-rank检验)。

表2 RRF下降影响因素

随访终点的比较随访期间A、B、C组分别有6例、6例、5例患者由DAPD改为CAPD模式;B、C组各有1例患者由CAPD改为DAPD模式(其中B组1例死亡);所有患者转换模式后该模式均持续至观察终点;三组间随访终点DAPD模式的百分率无统计学差异。三组的rGFR均有统计学差异(P＜0.001)，其中C组的rGFR仍然保持最高水平。Ccr(P=0.001)、残余肾Ccr(P＜0.001)、残余肾Ccr占Ccr的百分比(P= 0.001)，3组之间比较均有统计学差异，且仍以C组最高(表3)。

表3 三组患者随访末RRF及透析指标比较

讨论

长期以来，PD因其具有保护RRF的作用，一直被作为尚有一定RRF的ESRD患者的首选透析方式。1995年，Maiorca等［5］首次将RRF作为独立因素分析，结果显示RRF有利于PD患者的长期生存。Wang等［6］对CANUSA研究的再度分析肯定了上述结论。现有的研究认为残余肾和腹膜各自的清除率对患者生存预后的影响不同，RRF是PD患者生存与生活质量的重要影响因素［7］。RRF可清除机体代谢产物及维持水、电解质、酸碱平衡，并通过有效控制容量来减少透析剂量，减少对蛋白质和水分的限制及对促红细胞生成素的依赖，改善患者的肾性贫血与营养状态。RRF同时是保证腹膜透析充分性的重要条件，而充分的PD可减轻尿毒症的一系列症状。RRF还可以调节钙磷代谢，减少慢性肾脏病矿物质和骨异常(CKD-MBD)的发生，降低心血管事件的风险。

以往关于PD患者RRF下降速率的研究，往往其基线时eGFR相对较低，且随访时间较短［8，9］。俞雨生等［10］对130例PD患者观察显示rGFR以0.13 ml/(min·月)的速度衰退;但其随访时间＞24月的仅18例，且未对初始eGFR进行分组，本研究实质是上述研究的延续。国外部分研究通过回归分析间接证明透析前较高的eGFR患者行PD治疗后其RRF下降速率相对较快［8，9］。本研究将新置管的PD患者依据其透析前的eGFR分成三组，分别计算RRF的下降速率，直接证明eGFR＞10ml/(min·1.73m2)组的PD患者RRF下降速率相对较快(P＜0.001)。

心血管疾病是导致PD患者住院、技术失败及死亡的直接原因和最主要原因［11，12］。王涵等［13］发现随着透析时间延长，PD患者心胸比进行性增加。心胸比实质是反映心脏的体积及容量负荷、心室肥厚，可衡量PD患者的心功能情况。而本研究证实了B组心胸比与RRF下降呈负相关，可以认为心功能减低的PD患者RRF下降速率较快。前瞻性左心室功能障碍研究(SOLVD)纳入了2 569例患者，结果表明心力衰竭患者肾功能不全的发生率在36%～56%［14］。Liao等［15］研究证明具有心力衰竭病史的PD患者RRF下降速率更快，比值比(OR)高达3.323。目前认为当心功能下降时，可能通过多种机制引起患者RRF减退;如残余肾灌注不足，长期的缺血缺氧增加了残余肾对各种损伤的敏感性;肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)及交感神经的过度激活;内皮功能的紊乱;氧化应激，炎症反应等加重了残余肾的损伤，当RRF下降后反过来进一步使心功能受损形成恶性循环。

除eGFR外，本研究结果显示C组基线TG与RRF下降呈负相关。Fried等［16］荟萃分析13项前瞻性临床对照研究发现，对照组的GFR下降速率为0.285 ml/(min·月)，而调脂治疗组的GFR下降速度为0.156 ml/(min·月)，证实了调脂治疗可显著延缓CKD患者RRF下降。张琪琦等［17］研究显示RRF下降值(以正值表示)与TG(r=0.528)、TC (r=0.234)均呈正相关，证明了高脂血症是RRF降低的影响因素。高脂血症通过多种途径加重肾脏损害:损伤内皮细胞、促进肾脏动脉粥样硬化;分泌多种细胞因子对肾脏产生直接毒性作用;影响花生四烯酸类似物的产生和释放，激活炎性反应;使肾小球固有细胞过度凋亡从而加速RRF的下降。

本研究显示Hb是C组RRF下降的保护性因素，关于其在ESRD患者RRF的保护及贫血在RRF下降的作用少有研究。孟立强等［18］研究显示Hb的水平与中晚期CKD患者肾功能下降独立相关，改善贫血有利于延缓中晚期CKD患者肾功能下降;推测可能是贫血一方面引起肾缺血，肾血管收缩，加重残余肾纤维化，另一方面贫血引起心率增快，水钠潴留，心肌肥厚等使CHF的危险性显著增加，而CHF如前所述又可使患者RRF减退，即Silverberg等［19］提出的“心-肾-贫血综合征”。

尽管基线时有较高eGFR的PD患者RRF下降速率快，但仍有研究证明基线时高eGFR是RRF存在的独立保护因素［8］。本研究显示在36个随访月后eGFR＞10 ml/(min·1.73m2)组RRF消失的百分比在三组中最低仅为18.0%(P＜0.001)，且在三组中保持最高水平(P＜0.001)，与Johnson等的研究结果相同［20］;同时Ccr、残余肾Ccr、残余肾Ccr占Ccr的百分比在三组之间均有统计学差异，且仍以eGFR＞10 ml/(min·1.73m2)组最高，提示高RRF所起的透析充分性作用;且该组患者发生心力衰竭的时间也较晚(P=0.041)。

王涵等［21］研究证明DAPD与CAPD两组患者的总Kt/V与Ccr无明显差异，与Cueto-Manzano等［22］研究结果相似;同时DAPD对心血管系统影响小，心功能不全发生率低。因此本中心将DAPD作为常规PD透析模式，三组之间透析模式在基线时及随访末均无统计学差异。此外，由于糖尿病肾病(DN)的技术生存率、预后较差，故本中心在选择DN患者行PD治疗时较谨慎，以至于本研究中DN患者仅占7.0%，故未分析DN对RRF下降的影响。

本研究为回顾性研究，不能排除在病例的选择上存在偏倚;由于持续质量改进(CQI)的应用，PD患者的生存率及技术生存率均较以往有显著提高［23］，而本文仅比较三组之间36月内的生存率及技术生存率，未能发现统计学差异且未比较生存质量差异;未能分析药物的应用情况及尿蛋白对RRF下降的影响。

综上所述，尽管基线时有较高eGFR的PD患者RRF下降速率快，但考虑到其RRF可持续存在且保持较高的水平及高RRF所起的透析充分性作用;因此有较高eGFR的ESRD患者有明显尿毒症症状时，仍然可考虑进行PD治疗。eGFR在何范围内开始透析，其下降速率相对较小且能保持良好的透析充分性及远期预后，仍然是悬而未决的问题，需要更大规模的循证医学研究去揭示。

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Declination of residual renal function in peritoneal dialysis patientsw ith different baseline residual renal function

YING Feiting1，CHEN Lu1，SUN Hongqin2，ZHOU Tingting1，ZHOU Yan1，ZHOU Yuchao1，LIU Zhihong1，YU Yusheng11National Clinical Research Center of Kidney Diseases，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210016，China
2Zhucheng people's hospital，Zhucheng 262200，China

YU Yusheng(E-mail:yuyusheng@medmail．com．cn)

Objective:To compare the residual renal function(RRF)decline in peritoneal dialysis(PD)patients with different baseline residual renal function and explore its relative factors．Methodology:Two hundred one new PD patients were enrolled in this study．They were divided into three groups according to estimated glomerular filtration rate (eGFR):group A was eGFR＜6ml/(min·1.73m2)(n=60)，group B eGFR 6～10ml/(min·1.73m2)(n=91)，and group C eGFR＞10ml/(min·1.73m2)(n=50)．During the follow up，we regularly examined laboratorymeasurements，and dialysis statuswas evaluated．The average rate of RRF declinewas calculated in three groups after follow-up of 36months．Results: The average rate of RRF decline was－0.089，－0.152，－0.247ml/(min·1.73m2·month)respectively on group A，group B and group C(P＜0.001)．By linear multiple regression analysis，the independent factors for the decline of RRF were cardiothoracic ratio(rs=－0.238)in group B，triglyceride(rs=－0.421)，eGFR(rs=－0.557)and hemoglobin(rs= 0.216)in group C(no independent factor was in group A)．At the end of follow－up，the average of RRF in group C was stillmaximum and the patients have no RRF with the lowest percentage among three groups(P＜0.001)，and their heart failure occurs later．Conclusion:The RRF declined fastest in the patientswith highest baseline RRF，but theymaintained the highest RRF at the end of follow-up and have no RRFwith the lowest percentage among three groups．

peritoneal dialysis residual renal function decline rate related factors

2014-09-15

(本文编辑 逸沐)

军区医学科技创新课题(09MA083)

1南京大学医学院附属金陵医院(南京军区南京总医院)肾脏科硕士研究生(尹飞挺)，国家肾脏疾病临床医学研究中心全军肾脏病研究所(南京，210016);2山东诸城市人民医院肾内科［通信作者］俞雨生(E-mail:yuyusheng@medmail．com．cn)2015年版权归《肾脏病与透析肾移植杂志》编辑部所有