利伐沙班治疗伴低抗凝血酶Ⅲ肾病综合征患者静脉血栓栓塞症的疗效

张丽华 张 炯 田 红 梁 菊 章海涛 刘志红

利伐沙班治疗伴低抗凝血酶Ⅲ肾病综合征患者静脉血栓栓塞症的疗效

张丽华 张 炯 田 红 梁 菊 章海涛 刘志红

目的:观察利伐沙班治疗肾病综合征(NS)伴低抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)血症患者血栓栓塞并发症的临床疗效与安全性。方法:16例经血管超声、肾静脉或肺动脉CT血管造影确诊并发血栓栓塞症的低AT-Ⅲ的NS患者，随机分为利伐沙班组(8例):口服利伐沙班30 mg/d治疗(早20 mg、晚10 mg，间隔12h);低分子肝素组(8例):皮下注射低分子肝素5 000 IU/12h治疗。总疗程4周，在随访基线(入组时)及第2、4周观察记录患者各项临床指标及CT血管造影。主要疗效终点为患者已有血栓消失或血栓体积缩小≥90%。次要指标包括:原有血栓扩大或新发血栓或深静脉血栓脱落致新发肺栓塞;由肺动脉或静脉血栓导致死亡;临床严重出血并发症;治疗过程中血清AT-Ⅲ变化情况。结果:两组各7例患者累积到达疗效终点，其中利伐沙班组第2周达疗效终点者5例，第4周达疗效终点者2例;低分子肝素组则分别为4例和3例。两组均无血栓加重及新发血栓情况发生，无临床严重出血并发症及死亡事件发生。利伐沙班组中所有患者在第2周血清AT-Ⅲ水平升至正常范围。低分子肝素组中6例患者于第2周血清AT-Ⅲ升至正常范围，2例患者于第4周时血清AT-Ⅲ升至正常。

结论:利伐沙班与低分子肝素治疗伴低AT-Ⅲ血症的NS并发的血栓栓塞症的患者，疗效及安全性相当，无明显不良反应。

肾病综合征血栓抗凝血酶Ⅲ利伐沙班抗凝

血栓栓塞是肾病综合征(NS)常见并发症，严重时可危及生命。抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)水平下降是NS患者高凝机制之一，有文献报道AT-Ⅲ水平下降的NS患者静脉血栓的发生风险增加3～7倍［1］。目前用于NS抗凝药物主要有华法林、低分子肝素，但是华法林的药代动力学个体差异较大，需要定期监测国际标准化比值(INR)，监测条件差或依从性差的患者易出现抗凝不到位导致血栓复发或抗凝过量导致出血并发症，而低分子肝素的抗凝作用需要依赖血浆AT-Ⅲ，对伴低AT-Ⅲ血症的NS患者抗凝疗效有限［2，3］，且需皮下注射用药，临床使用不便。利伐沙班是一种新型口服抗凝药，通过直接抑制Xa因子发挥抗凝作用，目前已广泛用于血栓的抗凝治疗，其优势在于起效不依赖AT-Ⅲ［4，5］。因此本文前瞻性探索观察利伐沙班治疗伴低AT-Ⅲ血症的NS患者血栓栓塞并发症的临床疗效与安全性，并与低分子肝素进行比较。

对象和方法

研究对象选择2010年5月至2012年10月南京军区南京总医院肾脏科住院的患者。入选标准:(1)年龄18～65岁;(2)临床表现为NS:24h尿蛋白定量＞3.5g，血清白蛋白(Alb)＜25 g/L;(3)低AT-Ⅲ血症:血清AT-Ⅲ＜20 mg/dl;(4)确诊血栓栓塞者:经双下肢血管超声、肾静脉和肺动脉CT血管造影检查等明确深静脉血栓或肺动脉栓塞;(5)签署知情同意书。排除标准:(1)血清肌酐(SCr)≥265.2μmol/L，且估算的肾小球滤过率(eGFR)≤15 ml/(min·1.73m2);(2)有溶栓指征或下腔静脉滤网植入指征者;(3)临床有活动性出血或凝血功能异常的患者;(4)肝功能异常患者，谷丙或谷草酶超过正常上限2倍患者;(5)同时参加其他临床试验;(6)依从性差。本项研究经过南京军区南京总医院伦理委员会同意，所有入组患者均签署书面情同意书。研究符合赫尔辛基宣言和临床试验注意事项规定。

研究设计本项临床试验为单中心、前瞻、随机、开放、对照性研究，按随机数值表法采用随机数表法，将患者随机分入试验组(利伐沙班治疗组)和对照组(低分子肝素治疗组)。治疗方案:(1)利伐沙班(商品名拜瑞妥，拜耳公司生产)治疗组:利伐沙班30 mg/d(早8:00 20 mg，晚20:00 10 mg)，口服给药;低分子肝素治疗组:达肝素钠(商品名法安明，辉瑞公司生产)，5 000 IU皮下注射，1次/12h。如果第2周复查血栓消失，同时NS达缓解状态，可停止抗凝治疗。禁止合用其他抗凝剂，其他合并用药包括原发病的治疗方案不作限制。

资料收集

一般资料采集患者病史，记录入选患者的年龄、性别，病程、原发病及既往用药史。

实验室指标记录入组基线、随访第2周、第4周时患者24h尿蛋白定量、尿沉渣镜下血尿;Alb、胆固醇(CH)、三酰甘油(TG)、SCr、血红蛋白(Hb)、血小板。

凝血指标记录入组基线、随访第2周、第4周时患者凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原、活化部分凝血酶时间(APTT)、D-二聚体。采用AT-Ⅲ试剂盒(Bechman Coulter)免疫速率比浊法定量检测血浆AT-Ⅲ含量。

影像学检查所有患者均在基线、第2周、第4周行双下肢血管超声及CT血管成像(双肾静脉及肺动脉血管造影)。采用64排双源CT(德国西门子公司)Syngo MMWP(VE32B)工作站的Volume软件，参考肿瘤体积标准WHO测量方法收集血栓形态学资料［6］。

疗效终点

主要疗效终点观察4周内累积血栓消失或体积缩小≥90%患者例数。

次要疗效终点包括:(1)原有血栓扩大或新发血栓或深静脉血栓脱落致新发肺栓塞;(2)由肺动脉或静脉血栓导致死亡;(3)治疗过程中血清AT-Ⅲ变化情况。

临床指标定义

低AT-Ⅲ血症血浆AT-Ⅲ含量＜20mg/dl［7，8］。

严重的出血事件位于重要脏器(腹膜后、颅内、眼内、椎管内)及空腔脏器出血(消化道、阴道等)，致死性出血或需要治疗的非致死性出血;或Hb下降＞20 g/L，或者需要输注＞2U全血或红细胞悬液者。

临床疗效定义完全缓解:尿蛋白定量＜0.4 g/24h，SCr正常，Alb＞35 g/L。部分缓解:尿蛋白定量降至0.4～3.5 g/24h并且较基线下降＞50%，同时SCr稳定(SCr变化＜25%)。无效:持续大量蛋白尿，不符合完全缓解及部分缓解标准。

统计学方法数据采用SPSS 17.0统计软件处理，计量资料中正态分布的数据以均数标准差表位数表示，组间比较采用非参数轶和检验。组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.01为统计学差异显著。

结果

一般资料16例患者随机进入两组，每组各8例，两组各基线值均无统计学差异(表1)。

表1 两组患者入组时基线资料比较

血栓分布特点利伐沙班组患者血栓分布如下:右肾静脉、下腔静脉及双肺动脉血栓栓塞1例，双肾静脉、下腔静脉及左肺动脉血栓栓塞1例，左肾静脉、下腔静脉及左肺动脉血栓栓塞1例，左肾静脉及右肺动脉血栓栓塞1例，左肺动脉血栓栓塞2例，右肺动脉血栓栓塞2例;低分子肝素组患者:左肾静脉及双肺动脉血栓栓塞3例，左肾静脉血栓1例，右肾静脉血栓1例，右肾静脉、下腔静脉及双肺动脉血栓栓塞1例，双肺动脉血栓栓塞1例，左肺动脉血栓1例。平均每例患者有2处血栓。

抗凝治疗疗效抗凝治疗后，每组均有7例患者累积到达疗效终点。其中第2周达疗效终点者利伐沙班组5例，低分子肝素组4例(P=0.614)。两组均无血栓加重及新发血栓情况。

静脉血栓症患者抗凝疗效利伐沙班组共5例患者并发深静脉血栓;低分子肝素组共6例患者并发深静脉血栓。两组第2周达疗效终点率(P= 0.74)及累积疗效终点率(P=0.621)无统计学差异。

肺动脉血栓症患者抗凝疗效并发肺动脉血栓者利伐沙班组8例、低分子肝素组6例，两组第2周达疗效终点率(P=0.533)及累积达疗效终点率(P=0.231)无显著性差异。

两组患者原发病治疗疗效及AT-Ⅲ变化情况利伐沙班组中所有患者在第2周血清AT-Ⅲ水平升至正常范围。低分子肝素组中6例患者于第2周血清AT-Ⅲ升至正常范围，2例患者于第4周时血清AT-Ⅲ升至正常(表2)。其中治疗2周时，低分子肝素组中AT-Ⅲ低下的2例患者均未达疗效终点，其中1例患者第4周仍未达疗效终点。两组中第4周未达疗效终点的患者原发病均治疗无效。

表2 两组患者原发病治疗疗效及AT-Ⅲ的变化

不良事件发生两组患者均无临床严重出血并发症发生。利伐沙班组中发生皮肤淤斑1例、口腔内血泡1例，低分子肝素组中发生皮肤淤斑者3例。

讨论

血栓栓塞症包括深静脉血栓及肺动脉栓塞，是一种临床常见病，严重者可危及患者生命。文献报道NS患者静脉血栓栓塞发生率高达40%［9］。NS患者大量蛋白尿、低蛋白血症导致大量小分子抗凝物质丢失，而肝脏合成代偿增强，大分子凝血因子增多，纤维蛋白原和血小板合成增加是其血液高凝、血栓形成的主要原因［10，11］。AT-Ⅲ为丝氨酸蛋白酶抑制剂，共价结合并灭活凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa，抑制内源性、外源性及共同凝血途径，是血液中重要的抗凝物质。生理作用下，AT-Ⅲ的抗凝作用缓慢而有效，与肝素戊聚糖结合后构象改变，抗凝作用放大1 000倍以上。AT-Ⅲ分子量、电荷与白蛋白相似，NS时大量蛋白尿时同时合并AT-Ⅲ的丢失，有文献报道AT-Ⅲ缺乏率在NS中达40%～80%［12］。血浆AT-Ⅲ降低，减弱肝素的抗凝作用，导致肝素抵抗，即需要比常规更多的用量才能达到APTT的治疗目标值［13，14］。

利伐沙班作为直接Ⅹa因子抑制剂的代表，相较于传统抗凝药低分子肝素及华法林，具有口服使用简便、剂量固定、无需凝血功能监测、受食物药物影响小、不依赖AT-Ⅲ起效等优势［15］，是治疗及预防静脉血栓栓塞的理想用药。在骨科、急性冠脉综合征的预防性抗凝及不明原因所致的血栓栓塞症的抗凝治疗中，单药利伐沙班治疗急性深静脉血栓与标准治疗(低分子肝素联合华法林)疗效相当［16－19］。以上研究中的患者血浆AT-Ⅲ含量均正常，目前尚无关于利伐沙班治疗伴低AT-Ⅲ血症的NS并发血栓栓塞症的报道。

本研究观察利伐沙班治疗8例伴低AT-Ⅲ血症的NS并发血栓栓塞症的患者，随访中无静脉血栓栓塞加重及新发血栓情况发生，治疗2周累积达疗效终点患者5例，治疗4周累积到达疗效终点患者达7例，低分子肝素组分别为4例和7例。两组患者均无严重重要脏器大出血事件发生，仅少数患者出现皮肤黏膜的淤斑。由此可见，利伐沙班治疗NS并发的血栓栓塞疗效及安全性肯定，与低分子肝素相当。利伐沙班与低分子肝素区别之一在于利伐沙班起效不依赖于AT-Ⅲ、而低分子肝素需依赖AT-Ⅲ起作用。因此从理论上讲，在低AT-Ⅲ血症的情况下，利伐沙班抗凝疗效要强于低分子肝素。本试验研究结果与理论设想不一致，考虑与患者AT-Ⅲ水平非持续低下有关。利伐沙班组所有患者(8/8)、低分子肝素组多数患者(6/8)于治疗的第2周AT-Ⅲ即恢复正常，第4周时所有患者AT-Ⅲ均恢复正常，从而使两种抗凝药不是在持续AT-Ⅲ低下的情况下发挥抗凝作用。AT-Ⅲ迅速恢复考虑与NS缓解、接受激素治疗有关。

本研究虽然显示两组累积疗效终点发生率相同，但第2周时利伐沙班组达疗效终点率(5/8)要高于低分子肝素组(4/8)，似乎提示着在AT-Ⅲ水平相对低下的情况下利伐沙班的抗凝疗效要优于低分子肝素。此外，第2周时，低分子肝素组中2例AT-Ⅲ低下的患者均未达疗效终点，可能说明AT-Ⅲ低下情况下低分子肝素抗凝效果有所减弱。但由于本项试验入组患者较少，未得出预期统计学结果。我们建议在伴低AT-Ⅲ血症的NS患者，可考虑利伐沙班抗凝治疗。

Bellomo等［20］统计发现76.2%的血栓事件发生NS起病前6个月内，Mahmoodi等［21］观察随访17.3年发现，NS发病前6个月静脉血栓栓塞症发生率为9.85%，是平均年发病率的9.7倍。李世军等［22］报道的膜性肾病并发静脉血栓栓塞时肾病病程平均为3.5月［22］。本研究发现利伐沙班组血栓事件距离近期肾病发作时间平均为1.0月，低分子肝素组为2.93月。由此可见血栓事件发生主要集中在NS发作的前数月内，因此，有学者建议持续NS患者前6个月需预防性抗凝治疗［23］。

小结:本研究首次观察及发现利伐沙班治疗伴低AT-Ⅲ血症的NS患者血栓栓塞症有较好的疗效及安全性，并且提示其在AT-Ⅲ持续低下的患者较低分子肝素有治疗上的优势。本试验不足之处在于样本量少及患者AT-Ⅲ水平非持续低下，但利伐沙班作为一种口服直接Ⅹa因子抑制剂，其在难治性NS中抗凝疗效值得进一步观察研究。

1 Kauffman RH，Velgkamp JJ，Van Tilburg NH，et al．Acquired antithrombinⅢdeficiency and thrombosis in the nephrotic syndrome．Am JMed，1978，65(4):607-613．

2 Hermida J，Montes R，Muoz MC，et al．Effects of low molecular weight heparin，alone or combined with antithrombinⅢ，onmortality，fibrin deposits and hemostatic parameters in endotoxin-induced disseminated intravascular coagulation in rabbits．Am J Hematol，1999，60(1):6-11．

3 Fujiwara Y，Yamada T，Katsuyama K，et al．Annuloaortic ectasia associated with antithrombinⅢdeficiency;report of a case．Kyobu Geka，2013，66(7):589-592．

4 Kubitza D，Becka M，Voith B，et al．Safety，pharmacodynamics，and pharmacokinetics of single doses of BAY 59-7939，an oral，direct factor Xa inhibitor．Clin Pharmacol Ther，2005，78(4):412-421．

5中华医学会外科学分会血管外科学组．深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第2版)．中华外科杂志，2012，50(7):611-614．

6 Ak G，Metintas M，Metintas S，et al．Three-dimensional evaluation of chemotherapy response in malignant pleural mesothelioma．Eur J Radiol，2010，74(1):130-135．

7 RanucciM．AntithrombinⅢ:key factor in extracorporeal circulation．Minerva Anestesiol，2002;68:454-457．

8汤曦，王旭芳，张丽华等．肾病综合征患者血浆抗凝血酶Ⅲ检测及其临床意义．肾脏病与透析肾移植杂志，2010，19(5):407-412．

9 Sagripanti A，Barsotti G．Hypercoagulability，intraglomerular coagulation，and thromboembolism in nephrotic syndrome．Nephron，1995，70(3):271-281．

10 Singhal R，Brimble KS．Thromboembolic complications in the nephrotic syndrome:pathophysiology and clinical management．Thromb Res，2006，118(3):397-407．

11 Lach F．Hypercoagulability，renal vein thrombosis and other thrombotic complications of nephrotic syndrome．Kidney Int，1985，28(3):429-439．

12 Wagoner RD，Stanson AW，Holley KE，et al．Renal vein thrombosis in idiopathic membranous nephropathy and nephritic syndrome: incidence and significance．Kidney Int，1983，23(3):368-374．

13 Bharadwaj J，Jayaraman C，Shrivastava R．Heparin resistance．Lab Hematol，2003，9(3):125-131．

14 Spiess BD．Treating heparin resistance with antithrombin or fresh frozen plasma．Ann Thorac Surg，2008，85(6):2153-2160．

15 Kubitza D，Becka M，Wensing G，et al．Safety，pharmacodynamics，and pharmacokinetics of BAY 59-7939-an oral，direct Factor Xa inhibitoraftermultiple dosing in healthymale subjects．Eur JClin Pharmacol，2005，61(12):873-880．

16 Lassen MR，AgenoW，Borris LC，et al．Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty．N Engl J Med，2008，358(26):2776-2786．

17 Mega JL，Braunwald E，Mohanavelu S，et al．Rivaroxaban versus placebo in patientswith acute coronary syndromes(ATLASACS-TIMI 46):a randomised，double-blind，phase II trial．Lancet，2009，374 (9683):29-38．

18 EINSTEIN Investigators，Bauersachs R，Berkowitz SD，Brenner B，et al．Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism．N Engl J Med，2010，363(26):2499-2510．

19 EINSTEIN-PE Investigators，Büller HR，Prins MH，Lensin AW，et al．Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Venous Thromboembolism．N Engl JMed，2012，366(14):1287-1297．

20 Bellomo R，Atkins RC．Membranous nephropathy and thromboembolism:is prophylactic anticoagulation warranted? Nephron，1993:63(2):249-254．

21 Mahmoodi BK，ten Kate MK，Waanders F，et al．High absolute risks and predictors of venous and arterial thromboembolic events in patients with nephrotic syndrome:results from a large retrospective cohort study．Circulation，2008，117(2):224-230．

22李世军，郭锦州，左科，等．膜性肾病静脉血栓栓塞症的临床研究．肾脏病与透析肾移植杂志，2012，21(1):29-34．

23 Pincus KJ，Hynicka LM．Prophylaxis of thromboembolic events in patientswith nephrotic syndrome．Ann Pharmacother，2013，47(5): 725-734．

Rivaroxaban in the treatment of nephrotic patientsw ith thromboembolism

ZHANG Lihua，ZHANG Jiong，TIAN Hong，LIANG Ju，ZHANG Haitao，LIU Zhihong
National Clinical Research Center of Kidney Diseases，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210016，China

LIU Zhihong(E-mail:liuzhihong@nju．edu．cn);ZHANGHaitao(E-mail:htzhang163@163．com)

Objective:To evaluate the effectand safety of rivaroxaban in treating thromboembolism with low AT-Ⅲnephrotic syndrome(NS)．Methodology:A total of sixteen patients with AT-Ⅲ-deficiency NSwere diagnosed with the complications of thromboembolism by vascular ultrasound，renal venous or pulmonary artery computed tomography angiography(CTA)．They were random ly divided into two groups:rivaroxaban group treated with rivaroxaban 30 mg per day (n=8)and Low Molecular Heparin(LWMH)group injected with LWMH 5 000 IU per 12 hours(n=8)．All clinical data were collected at baseline，the 2nd and 4th week．All patients reexamined CTA at 2nd week，if thrombus didn＇t deflate obviously，the patientswould do CTA at4th week again．The primary curative effect endpointwas thrombus disappearing or volume of thrombuswas reduced by 90%ormore．Results:In rivaroxaban group，5 patients and 2 patients reached the primary endpoint at the 2nd and 4th week respectively．In LWMH group，4 patients and 3 patients reached the primary endpoint at the 2nd and 4th week respectively．But the accumulative total incidence of primary endpoint of the two groups was both 7．There was no severe hemorrhage in two groups．Conclusion:The effect and safety of rivaroxaban in treating thromboembolism with low AT-ⅢNSwas affirmative．

nephrotic syndrome thromboembolism AT-Ⅲrivaroxaban anticoagulation

2014-07-24

(本文编辑 律舟 莫非)

国家科技支撑计划课题(2013BAI09B04)

南京大学医学院附属金陵医院(南京军区南京总医院)肾脏科博士研究生(张丽华)，国家肾脏疾病临床医学研究中心全军肾脏病研究所(南京，210016)

刘志红(E-mail:liuzhihong@nju．edu．cn);章海涛(E-mail:htzhang163@163．com)

2015年版权归《肾脏病与透析肾移植杂志》编辑部所有