高血压肾损害的临床病理特点及预后

梁少姗 乐伟波 梁丹丹 陈 浩 徐 峰 陈惠萍 刘志红 曾彩虹

高血压肾损害的临床病理特点及预后

梁少姗 乐伟波 梁丹丹 陈 浩 徐 峰 陈惠萍 刘志红 曾彩虹

目的:探讨行肾活检的高血压肾损害(HN)患者的临床、病理特点及长期预后，比较良性肾动脉硬化(BN)及恶性肾动脉硬化(MN)组患者的临床病理特征。方法:选取2003年1月至2012年12月在南京军区南京总医院肾脏科经临床及肾活检明确诊断的HN患者179例，回顾性分析其临床病理特点，探讨影响肾脏预后的危险因素。结果:HN患者平均年龄(43.8±11.2)岁，本组患者以男性为主(82%)，肾活检时中位高血压病程5.0年，最高收缩压及舒张压分别为(196.5±35.9)mmHg和(127.8±25.6)mmHg，中位血清肌酐(SCr)144.1μmol/L，中位估算的肾小球滤过率(eGFR)47.1m l/(min·1.73m2)，中位蛋白尿0.8 g/24h。BN和MN的比例分别为54.7%及45.3%。MN组患者与BN组患者相比，高血压病程短、平均血压水平高，SCr及尿酸高、蛋白尿多，贫血较严重，靶器官损害(眼底、心脏)发生率高，且终末期肾脏病(ESRD)的发生率高。本组HN患者肾活检后随访时间0.3～10.8年，中位时间为2.9年，33例(18.4%)患者进入ESRD，5年和10年累积肾存活率分别为82.6%、38.4%。肾活检时eGFR下降、蛋白尿水平上升、动脉的恶性病变、肾小球硬化比例高是HN患者进展至ESRD的独立危险因素。结论:HN患者肾活检时eGFR、蛋白尿量，动脉恶性病变、肾小球硬化比例等对肾脏预后具有独立预测价值; MN和BN组患者临床、病理表现及预后明显差异。

高血压肾损害良性肾动脉硬化恶性肾动脉硬化肾存活率危险因素

高血压已成为危害人类健康的一种常见病，由此导致的心、脑血管及肾脏并发症不容忽视。高血压肾损害(HN)已成为发达国家引起终末期肾病(ESRD)的主要原因之一。北美肾脏病登记系统显示HN导致的ESRD比例高达30.6%。中国HN导致的ESRD年发病率为2.7/100 000［1］，因我国人口基数较大，其造成的社会负担也是巨大的。

持续的高血压会导致心、脑、肾、眼底视网膜等靶器官的损害，当高血压患者出现蛋白尿和(或)血清肌酐(SCr)升高，尿浓缩功能减退，肾脏体积缩小，则提示存在HN。HN主要是基于临床表现进行诊断，研究发现人种［2］、血压［3－6］、肾功能不全［SCr上升或估算的肾小球滤过率(eGFR)下降］［3，7－10］、白蛋白尿或蛋白尿［7，8］、心血管合并症［8］等是HN进展至ESRD的危险因素。高血压根据血压升高程度分为良性和恶性高血压，所造成的肾脏损害分为良性肾动脉硬化(BN)和恶性肾动脉硬化(MN)两类，在预后上后者明显差于前者［2，11］。目前根据肾活检病理资料分析HN临床病理特点及预后的报道较少［7－10，12］，此外肾活检也是鉴别原发性HN和原发性肾脏疾病所致高血压的重要手段［13］。本研究通过分析具有肾活检资料的原发性HN患者的临床病理特点，探讨反映肾脏病情及判断预后的相关指标，并比较MN和BN两组患者的特征。

对象和方法

病例选择回顾性分析南京军区南京总医院肾脏科2003年1月～2012年12月经临床和病理诊断的HN患者资料。HN诊断标准如下:(1)以高血压起病，即收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg，或长期服用降压药控制血压在正常范围，而后出现尿检异常和(或)肾功能不全;(2)肾活检符合HN的病理改变;(3)排除原发性肾小球疾病合并高血压者，排除糖尿病、肥胖、高尿酸等所致的继发性肾脏疾病，排除非高血压因素所致的血栓性微血管病变及硬化性肾炎。入选本组观察的患者符合以下标准:(1)肾活检年龄18～65岁;(2)随访时间≥1年或在随访1年内已进入ESRD;(3)组织学标本肾小球≥8个。最终179例患者纳入本研究。

临床资料性别、年龄、高血压病程、高血压家族史，既往最高收缩压、舒张压，肾脏损害及心、脑、眼底等靶器官损害情况，血尿酸，血脂。随访过程中服降压药的种类和数量及随访末的肾脏生存情况。

相关定义眼底改变根据Keith-Wagnar-Barker分级分为Ⅰ～Ⅳ级。肾功能不全:eGFR＜60 ml/(min· 1.73m2)。镜下血尿:尿沉渣红细胞计数＞10万/ml。贫血:男性血红蛋白(Hb)＜120 g/L，女性Hb＜110 g/L。高尿酸血症:男性血尿酸(UA)＞420 μmol/L，女性UA＞357μmol/L。ESRD:eGFR＜15 ml/ (min·1.73m2)或持续性肾脏替代治疗。

肾活检病理光镜下观察肾小球、间质及血管病变性质及严重程度。(1)动脉病变。小动脉或小叶间动脉纤维素样坏死、“葱皮样”改变记录有或无。动脉平滑肌细胞增生分0～2级:0级，无增生;1级，轻微或轻度增生;2级，中度或重度增生。小动脉透明变性分为0～2级:0级，无;1级，偶见，不突向管腔;2级，分布广泛，突向管腔。小叶间动脉硬化分为0～4级:0级，无;1级，可见内膜增厚但管腔大小无受累;2级，内膜增厚且管腔狭窄程度＜25%; 3级，内膜增厚且管腔狭窄程度25%～50%;4级，内膜增厚且管腔狭窄程度＞50%。(2)肾小球病变:肾小球球性硬化、肾小球节段硬化、缺血皱缩、血管袢纤维素样坏死的肾小球占肾小球总数的比例。肾小球节段硬化分型依照哥伦比亚分型进行。(3)肾小管间质病变:肾小管萎缩/间质纤维化(TAIF)，按皮质区受累程度以最接近的10%评分。

根据肾脏损害的病理改变分BN组和MN组。BN在病理上表现为动脉的良性病变，包括小叶间动脉内膜增厚、弹力层分层(即动脉硬化)，小动脉透明变性，伴/不伴中膜平滑肌细胞增生;MN在病理上表现为动脉的恶性病变，包括动脉纤维素样坏死(急性病变)，动脉肌内膜增生呈“葱皮样”改变(慢性病变)，可出现肾小球血管袢纤维素样坏死，可同时存在动脉的良性病变。

统计学分析正态分布连续性变量以均数±标准差表示，组间比较采用t检验;非参数变量以中位数(四分位间距)表示，组间比较采用Mann-Whitney检验;分类变量以率表示，组间比较采用卡方检验。利用Kaplan-Meier(K-M)法计算患者的累积肾存活率。采用COX回归模型分析影响本研究患者预后的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.01为统计学差异显著。

结果

HN患者的基线临床特点及随访情况179例HN患者的基线临床特点及随访情况见表1。HN患者以男性为主，本组患者平均年龄43.8±11.2岁，有高血压家族史者103例(57.2%)，肾活检后随访0.3～10.8年，中位随访时间为2.9年(1.8～4.3)年，33例(18.4%)患者进入ESRD。K-M生存曲线显示HN患者5年和10年累积肾存活率分别为82.6%、38.4%。BN组患者5年和10年累积肾存活率分别为98.4%、57.5%，MN组患者5年和10年累积肾存活率分别为70.8%、21.3%(P＜0.001)(图1)。随访过程中患者平均服2.8±1.3种降压药，服主要降压药物的比例为:血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)(88.8%)、钙拮抗剂(78.2%)、β受体阻滞剂(48.0%)、利尿剂(21.8%，其中非保钾利尿剂16.2%，保钾利尿剂5.6%)。

肾活检的病理特点179例HN患者肾活检的病理特点见表2。81例MN患者，小动脉恶性病变的发生率为100%，小叶间动脉的发生率为42.0% (34例);动脉慢性病变发生率高达93.8%(76例)，动脉急性病变38.3%(31例)，其中27例患者急性和慢性病变并存。仅1例患者出现肾小球纤维素样坏死(表2)。

表1 高血压肾损害患者的基线临床特点及随访情况

图1 高血压肾损害患者的Kap lan-Meier生存曲线

MN组与BN组患者的临床及肾脏病理指标的比较BN及MN分别占54.7%(98例)及45.3% (81例)。MN组及BN组患者临床特点比较见表1。MN组患者年龄较小、男女比例较高，高血压病程较短且血压较高，肾脏损害较重(SCr、尿酸较高、蛋白尿较多，尿NAG酶、RBP较高，尿渗量较低)，贫血的发生率较高，高血压眼底改变及心脏损害的发生率高。

MN组患者的动脉平滑肌细胞增生评分较高、透明变性评分较低，肾小球缺血皱缩比例、节段硬化比例、TAIF比例均较BN组高。共79例患者出现肾小球节段硬化，以门周型节段硬化为主(46例)，其中BN组16例，MN组30例(P=0.044)。动脉硬化评分和肾小球球性硬化比例两组无统计学差异(表2)。

随访过程中MN组患者使用更多的降压药，但随访末ESRD的发生率仍较BN组高，MN组患者5年和10年累积肾存活率较BN组低(P＜0.001)(图1)。

表2 高血压肾损害患者肾活检的病理特点

临床指标及病理指标与预后的相关性进一步分析动脉恶性病变与肾脏预后的相关性发现，动脉纤维素样坏死和“葱皮样”改变，小动脉和小叶间动脉受累均与肾脏预后相关(表3)。

表3 肾活检动脉恶性病变与ESRD的关系

单因素COX回归分析显示，临床指标包括eGFR、蛋白尿水平、贫血、高尿酸血症，病理指标包括动脉恶性病变、动脉平滑肌细胞增生、肾小球球性硬化、肾小球节段硬化，TAIF与预后相关。多因素COX回归分析显示，肾活检时eGFR、蛋白尿水平、动脉恶性病变、肾小球球性硬化对肾脏预后具有独立预测价值(表4)。若采用ROC曲线评价上述指标对患者进入ESRD的预测价值，发现eGFR、蛋白尿、肾小球球性硬化的最佳截断值分别为45.0 m l/(min·1.73m2)，1.0 g/24h和40%。

表4 高血压肾损害患者预后相关危险因素的COX回归分析

讨论

高血压在中国的发病率近年来显著增加。高血压造成的肾脏损害也逐年增加，我院肾活检疾病数据显示，1979～2002年间HN占肾活检的0.45%［14］，近10年上升至1.3%。与日本近年发表的肾活检疾病谱研究，HN占肾活检的1.3%相似［15］。HN将成为造成中国人群ESRD的重要因素之一。

高血压所造成的肾脏损害包括BN和MN。本研究发现MN占45.3%，类似于Caetano等［16］报道的43%，高于Fogo等［13］报道的10.3%及Bohle等［17］报道的12.8%。Caetano等［16］报道53例HN患者血压较本研究低，但SCr较高。Fogo等［13］报道46例HN患者平均eGFR较本研究高。由此推测不同人种及病例选择标准不一致是造成这一巨大差异的原因。

本研究MN组较BN组患者年龄低，基线SCr及蛋白尿水平较高，其他靶器官心、眼底病变Ⅲ－Ⅳ级损害的发生率较高。Caetano等［16］的研究发现MN组较BN组年龄低，舒张压和SCr较高，两组尿蛋白无差异，眼底病变较重。Bohle等［17］发现MN组较BN组年龄略低，收缩压及舒张压、SCr均较高，而尿蛋白较低。Ratschek等［18］的研究提示MN和BN组年龄差异不明显，MN组收缩压及舒张压、SCr均较高。由此可见，本研究和既往文献提示MN组患者多数肾活检时年龄低，SCr高，靶器官心、严重眼底病变的发生率较高，而尿蛋白水平报道不一。

本研究发现接受肾活检的HN病理上动脉恶性病变以慢性病变为主(93.8%)，急性病变比例较低(38.3%)，且多数与慢性病变并存，该现象在早期报道研究也有发现［16－18］，分析原因可能是急性期患者血压高，需待血压控制后才行肾活检，病程得以迁徙，故以慢性病变为主。

MN组患者病理改变较BN组重。MN组较BN组存在较高的肾小球缺血皱缩百分比，与早期研究结果相类似［16，18］。MN组的肾小球节段硬化百分比及门周型节段硬化的比例亦较BN组高，提示可能与MN患者受血流动力学因素影响更严重有关。与BN组相比，MN组的TAIF百分比较高。既往研究表明肾小管萎缩和间质纤维化与管周毛细血管减少相关，缺血缺氧在其中起重要作用，动脉恶性病变所致管腔狭窄使肾脏血流减少较BN患者严重，从而引起缺氧，导致更严重的TAIF。总之，动脉恶性病变所致的更严重的血流动力学改变，使其出现较BN更严重的肾小球皱缩、节段硬化、TAIF。MN组动脉平滑肌细胞增生较BN组明显，与Caetano等［16］的研究结果类似。本研究还发现动脉透明变性是BN患者而非MN患者的常见表现。

高血压引起的肾损害最终进展为ESRD。本研究中BN组患者5年和10年累积肾存活率分别为98.4%、57.5%，MN组则分别为70.8%、21.3%。国外基于肾活检的BN研究发现5年和10年累积肾存活率，挪威分别为80%和72%［7］、英国分别为56%和35%［9］、德国分别为35.9%和23.6%［10］。本研究长期肾存活率优于国外研究，分析可能原因与国外研究入组病例年龄较大、肾活检时的SCr水平较高、种族不同及早期研究的治疗方案不同有关。因为近年降压药物的发展和广泛应用后，恶性高血压患者的预后得到极大的改善，目前尚缺乏基于肾活检的MN的长期预后研究。

影响HN进展的因素包括临床和病理因素。本研究再次证实基线肾功能(eGFR)和蛋白尿水平是进展至ESRD的独立危险因素［7－10］。虽然MN组血尿酸水平高、贫血发生率高，高尿酸血症和贫血在单因素Cox回归模型显示出对肾脏预后具有影响，但在多因素Cox回归模型中均未能显示出其独立的预测价值，同样，在一项关于美国黑人HN患者的研究中也发现血尿酸水平对肾脏预后无影响［8］，但该研究发现红细胞比容这一指标对肾脏预后具有影响。尽管如此，中国人群中高尿酸血症及贫血这些指标对高血压肾损害的预后影响仍需要前瞻性观察进一步证实。既往研究报道基础血压［4，5］、或难治性高血压［3，6］，随访平均收缩压及舒张压［9，11］是肾脏预后不良的影响因素;在本研究中，既往最高血压、肾活检时血压均未发现对肾脏预后产生影响，进行前瞻性临床试验有利于进一步明确该指标与预后的相关性。COX回归分析证实动脉恶性病变是HN进展至ESRD的独立危险因素之一。早期文献关于MN的研究多为尸检、切除肾或小样本活检病例报道，本研究是首次证实肾活检存在动脉恶性病变对肾脏预后具有独立预测价值。除了动脉“葱皮样”改变与ESRD相关外，动脉纤维素样坏死亦与ESRD存在相关性。此外，本研究发现病理指标中肾小球硬化是进展至ESRD的独立危险因素。一项基于肾活检的BN研究发现［15］，肾小球球性硬化(＞40%)也是与肾脏预后不良的独立危险因素，与我们利用ROC曲线分析得到的最佳截断值一致。可见，该指标对于包括BN及MN在内的HN患者的肾脏预后均具有预测价值。

本文研究存在一定不足。本研究是回顾性分析，由于患者的活检意愿不同，肾活检的病例样本选择存在一定偏倚，需要进行大样本的前瞻性临床试验研究进一步对该研究结果进行验证。

总之，MN组肾脏损害及其他靶器官损害较BN组患者严重，预后较差。肾活检时eGFR下降、蛋白尿水平上升、动脉恶性病变、肾小球硬化比例高是HN患者进展至ESRD的独立危险因素。

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Clinico-pathological characteristics and outcome of patientsw ith biopsy-proven hypertensive nephrosclerosis

LIANGShaoshan，LEWeibo，LIANG Dandan，CHEN Hao，XU Feng，CHEN Huiping，LIU Zhihong，ZENG Caihong
National Clinical Research Center of Kidney Diseases，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210016，China

ZENG Caihong(E-mail:zengch_nj@hotmail．com)

Objective:To investigate the renal outcome and its predictors in patients with biopsy-proven hypertensive nephrosclerosis(HN)，and to compare the clinico-pathological characteristics and prognoses of benign nephrosclerosis(BN)andmalignantnephrosclerosis(MN)．Methodology:One hundred seventy nine patientswith biopsyproven HN in Nanjing Jinling Hospital were enrolled in this retrospective study．According to the renal histological examination，they were divided into two groups:benign nephrosclerosis(HN，n=98)，and malignant nephrosclerosis(MN，n=81)．Their renal survivaland the relationships between clinical and pathological parameters and outcomewere assessed and compared．Results:They weremale gender predominant(147 cases，82%)．At biopsy，themean age was 43.8 years，the median duration of hypertension was 5.0 years，themean systolic blood pressure(SBP)and diastolic blood pressure(DBP) was(196.5±35.9)mmHg and(127.8±25.6)mmHg，themedian serum creatinine(SCr)and eGFR were 144.1μmol/L and 47.1 m l/min/1.73m2，and median proteinuria was 0.77 g/24h．At biopsy，benign nephrosclerosis(BN)was found in 54.7%and malignant nephrosclerosis(MN)was 45.3%．Compared with BN，the patientswith MN were younger;they had higher levels of SCr，uric acid and proteinuria，and lower levels of hemoglobin;they also had a higher incidence of hypertensive heart disease and hypertensive retinopathy，and worse renaloutcome．During amedian follow-up of2.9 years，33 cases(18.4%)reached ESRD，and the 5-and 10-year cumulative renal survival after biopsy，as calculated by K-M methods，were 82.6 and 38.4%．A decreased baseline eGFR，increased proteinuria，the presence of MN and an increasedpercentage of global sclerosis(GS)were the independent predictors of future ESRD．Conclusion:The renal outcome of HN patientswas independently associated with the baseline eGFR and proteinuria，presence of MN and percentage of GS．The clinico-pathological characteristics and prognoseswere of significant difference between patientswith MN and BN．

hypertensive nephrosclerosis malignant nephrosclerosis benign nephrosclerosis renal survival risk factor

2014-07-16

(本文编辑 律舟 莫非)

江苏省临床医学科技专项(BL2012007)

南京大学医学院附属金陵医院(南京军区南京总医院)肾脏科博士研究生(梁少姗)，国家肾脏疾病临床医学研究中心全军肾脏病研究所(南京，210016)

曾彩虹(E-mail:zengch_nj@hotmail．com)

2015年版权归《肾脏病与透析肾移植杂志》编辑部所有