肾移植术后糖尿病相关危险因素

王英吉 狄文佳 孙 勤 杨洪吉 陈 平

肾移植术后糖尿病相关危险因素

王英吉1*狄文佳2*孙 勤1杨洪吉2陈 平1

目的:了解肾移植受者移植术后新发糖尿病(PTDM)的发病率，并筛选可能相关的危险因素，为制定移植术后个体化治疗方案提供依据。方法:收集自2007年10月至2011年4月于四川省人民医院器官移植中心行同种异体肾移植术受者的临床资料，共155例，男性108例、女性47例。根据本研究采用的PTDM诊断标准及定义，共有128例纳入本研究，将其分为PTDM组(51例)和非PTDM组(77例)。收集资料包括:肾移植术前年龄、体质量指数(BMI)、烟酒史、家族史、胆固醇、三酰甘油、血压、尿酸、有无透析治疗、透析时间，术后免疫抑制剂方案和术后急性排斥反应发生等。结果:我院PTDM的发病率为39.84%。两组患者术前在年龄、性别、BMI、血压、血脂、血尿酸等方面无统计学差异(P＞0.05)。单因素Logistic回归分析示:患者术前年龄、性别、BMI、血压、血脂、血尿酸等因素与PTDM的发生无相关性(P＞0.05);是否透析及透析时间与PTDMD的发生也无相关性(P＞0.05); FK506免疫方案组及术后发生急性排斥反应与PTDM的发生的呈明显相关性(P＜0.05)。将各变量再纳入多因素非条件Logistic逐步回归，显示他克莫司(FK506)免疫方案组及术后发生急性排斥反应与PTDM的发生呈明显相关性(P＜0.05)。结论:术前是否透析和透析时间与PTDM的发生无相关性;术后使用FK506免疫方案组和术后发生急性排斥反应则是PTDM发生的独立危险因素。

肾移植移植术后糖尿病危险因素

近年来，随着显微外科技术的日趋成熟、低温生物技术的发展、新型免疫抑制剂的应用、组织配型技术的完善及术后护理的强化，肾移植受者的存活率大大提高。移植后糖尿病(PTDM)作为肾移植后常见的严重并发症之一，对移植物的存活和移植后受者生活质量及生存率产生了严重的负面影响，如增加感染、影响移植器官功能及存活时间等，越来越受到临床医师的重视。

本研究通过对肾移植受者术前与术后可能与PTDM发生相关的资料进行统计分析，确定肾移植受者的PTDM的患病率及可能相关的危险因素。为进一步尽早对相关的危险因素进行干预，减少PTDM的发生，改善受者生活质量，降低患者并发症及死亡危险，减轻社会卫生经济负担提供临床数据。

对象和方法

研究对象收集整理2007年10月至2011年4月于四川省人民医院器官移植中心行同种异体肾移植患者的临床资料。

纳入标准(1)首次行肾移植手术;(2)符合本研究PTDM诊断标准;(3)术后生活质量基本正常; (4)随访时间≥6个月。

排除标准(1)资料不完整者;(2)年龄＜18岁;(3)术前有糖尿病史;(4)术前使用糖皮质激素者;(5)联合器官移植者;(6)再次器官移植者; (7)随访时间＜6个月，或6个月内移植物失活或受者6个月内死亡者。

供、受者血型均符合输血原则，包括活体亲属供肾移植和尸体供肾移植，手术方法为髂窝移植肾安置术，所有受者术后均置入ICU病房。本研究由四川省人民医院伦理委员会批准，所有接受研究者均签署知情同意书。

研究方法采用病例对照研究。

PTDM诊断标准及定义由于目前PTDM的诊断标准与定义不一。本研究根据美国糖尿病协会的诊断标准［1］，移植术后受者的空腹血糖(FPG)≥7 mmol/L或使用了降糖药(胰岛素或口服降糖药)即诊断为PTDM，纳入PTDM组，FPG 5.6～6.9 mmol/L，糖耐量试验2h血糖＜7.8 mmol/L称为空腹血糖调节受损(IFG)。为了排除术后应激、使用糖皮质激素和静脉输入葡萄糖对移植后FPG的影响，本研究将PTDM定义为:移植术后7d及以后血糖达到诊断标准者［2］。因此，将入选受者分为两组:(1)PTDM:术后7d及以后的血糖达到了PTDM的诊断标准;(2)非PTDM (N-PTDM):术后未发展为PTDM，包括正常血糖和IFG。

数据采集临床资料取自纸质病例和电子病例数据库。

一般资料收集受者的基本信息特征及PTDM的可能的潜在危险因素，包括年龄、性别、身高、体重、术前血压、供体来源(尸体或活体)、肾功能丧失的原因(如慢性肾小球肾炎尿毒症、肾病综合征尿毒症、痛风性肾病尿毒症等)、移植前透析和透析持续时间，术后免疫抑制剂方案，急性排斥反应等。

实验室检查所有移植受者在术前进行以下监测:FPG、血清肌酐(SCr)、尿酸、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、丙、戊型肝炎抗体，乙肝表面抗原、巨细胞病毒(CMV)感染、环孢素A(CsA)或他可莫司(FK506)血药浓度等。

免疫抑制方案肾移植后患者按不同免疫抑制剂方案分为两组:(1)CsA方案组:CsA+吗替麦考酚酯(MMF)+糖皮质激素;(2)FK506方案组:FK506+ MMF+糖皮质激素。

激素用量术后为防止急性排斥反应，予甲泼尼龙500 mg静脉滴注，1次/d，连用3天，从第4天开始口服泼尼松60 mg 1次/d，每天减量10 mg，直至20 mg/d，维持至术后1月，以后再逐渐减量至4～5 mg/d。

统计分析采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析。计量资料中两独立样本间的比较采用t检验，计数资料采用卡方检验。采用单因素及多因素非条件Logistic回归分析PTDM发生的相关危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一般情况符合本研究纳入标准的128例，其中男性88例，女性40例，平均36.44±9.87岁。尸体肾移植62例，活体肾移植66例。

我院PTDM发病率本研究共有128例肾移植患者被纳入研究，根据本研究采用的PTDM标准及定义，我院PTDM的发病率为39.84%(51例)。

一般资料统计结果两组在年龄、体质量指数(BMI)、收缩压、舒张压、尿酸、术前血脂、透析时间、性别、烟酒史、肾源、是否透析、术前HCV感染方面均无统计学差异(P＞0.05)(表1、2)。由下表显示在以FK506为主的免疫抑制方案中PTDM组明显高于N-PTDM组(P＜0.05)。术后急性排异反应在PTDM组的也显著高于N-PTDM组，两者也存在显著统计学差异(P＜0.05)(表2)。PTDM组中，采用以FK506为主的免疫抑制方案的有24例(47.06%)。PTDM组中术后发生排斥反应15例(29.41%)。

表1 两组患者一般资料和实验室检查比较(珔x±s)

单因素Logistic回归分析将研究中与可能与肾移植相关的因素分别进行单因素Logistic回归分析(表3)，结果显示，患者术前年龄、性别、BMI、血压、血脂、血尿酸;是否透析及透析时间与PTDMD的发生均无相关性(P＞0.05);FK506方案组及术后发生急性排斥反应与PTDM的发生的呈明显相关性(P＜0.05)。术后FK506方案组发生PTDM的风险比CSA方案组的患者高了2.37倍。术后发生急性排斥的患者比未发生急性排斥的患者发生PTDM的风险升高3.59倍。

多因素非条件Logistic逐步回归分析将可能与肾移植相关的多个变量纳入多因素非条件Logistic模型，进行逐步回归分析。结果显示，术后使用FK506方案组和术后发生急性排斥是PTDM发生的独立危险因素(表4)。

表3 单因素Logistic回归分析

表4 多因素非条件Logistic逐步回归分析

讨论

国内外各研究中心对PTDM的诊断标准及定义不一，因此各文献报道PTDM发病率差异较大，约2%～50%［3］。本研究显示我院PTDM发病率达39.84%，与文献报道基本一致［3］。本研究仅根据FPG定义糖尿病，检测FPG方便，干扰少［4］，因此大型的流行病学调查中常使用此法诊断糖尿病［5－8］，我们的研究也仅依据FPG定义糖尿病，但这也可能会导致对PTDM发病率的低估。

目前研究表明PTDM发生的相关危险因素可能包括:BMI增高、术前脂代谢紊乱、年龄＞40岁、HCV感染、术后急性排斥反应、术后免疫抑制剂、糖皮质激素等的使用等［8－10］。但这些因素中，如BMI、术前高脂血症、年龄增长也是正常人群发生糖尿病的危险因素［11］。把这些因素与肾移植相关的危险因素放在一起进行统计分析，难免会有混杂因素存在。本研究中年龄、血脂、BMI等一般资料两组无统计学差异，两组均衡性好，减少了混杂因素干扰。

本研究显示术后使用含FK506的免疫抑制方案是PTDM的独立危险因素。这与国内外其他学者研究的报道基本一致［12］。FK506使血糖升高的主要机制:使胰岛素的合成降低，分泌减少［13］;对胰腺β细胞直接损伤［14］。更有研究表明服FK506的PTDM受者改用CSA后血糖得到控制［15］。从本研究也证实了FK506方案组的受者在PTDM发病率高与CsA方案组。因此最好能根据受者的情况如术前是否存在PTDM的高危因素、有无排斥反应等选择使用CsA或FK506，制定个体化治疗方案，并根据定期检查肝功能、血药浓度及血糖监控情况，调整用药。

我们的观察发现术后急性排斥反应的发生是PTDM的一个危险因素，这与其他研究的结论一致［16］。首先，发生急性排斥后大剂量糖皮质激素冲击使血糖升高，同时糖皮质激素增加了外周胰岛素的抵抗，降低外周组织对胰岛素的敏感度，减少外周组织对葡萄糖的利用，导致血糖升高［17］。另外，急性排斥反应是一种应激反应，使体内的儿茶酚胺、糖皮质激素、生长激素、胰高血糖素等胰岛素拮抗激素激素水平升高，导致血糖水平升高［16］。

本研究显示，术前透析时间与PTDM发生无相关性。而有研究表明未透析的受者肾移植术后的排斥反应的发病率较透析后肾移植受者的发病率低［18］。还有报道以透析时间≥1年作为切点发现，透析时间≥1年的患者术后的急性排斥反应发病率明显增高［19］。其机制可能与:(1)长时间透析后，受者体内的Th1细胞比例增加，这可能增加细胞介导排斥反应的发生率［20］;(2)可能与激活氧自由基的产生、内皮细胞的损伤和氧化应激等有关［21］。(3)长期透析易并发HCV感染，增加急性排斥发生率。虽然透析时间延长可使急性排斥反应发病率增加，但目前未见到透析时间与PTDM的研究报道。但本研究样本量较少，还需进行大样本量的研究。

本研究将肾脏来源作为一个变量进行统计分析，结果显示无论是尸体肾还是亲属供肾在PTDM的发生中无统计学差异。目前有小样本量研究报道尸体肾移植后急性排斥发生率、SCr恢复正常时间高于亲属供肾［22］，但目前尚未查阅到肾源与PTDM发生相关性的报道。

小结:术后使用FK506方案组和术后发生急性排斥反应是PTDM发生的独立危险因素。针对以上危险因素，采取切实有效的防治措施，对于降低PTDM的发生率具有重要意义。

1 American Diabetes Association．Diagnosis and classification of diabetes mellitus．Diabetes Care，2004，27(Suppl 1):S5-S10．

2 Xu Y，Liang JX，Liu B，et al．Prevalence and long-term glucose metabolism evolution of post-transplant diabetes mellitus in Chinese renal recipients．Diabetes Res Clin Pract，2011，92(1):11-18．

3闫娜娜，姚斌，王宇，等．中国人群肾移植术后糖尿病危险因素的Meta分析．中华临床医师杂志(电子版)，2013，7(10):4395-4404．

4 Genuth S，Alberti KG，Bennett P，et al．Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus．Diabetes Care，2003，26(11): 3160-3167．

5 Peev V，Reiser J，Alachkar N，et al．Diabetes mellitus in the transplanted kidney．Front Endocrinol(Lausanne)，2014，5:141．

6 Brzezińska B，Junik R，Kamińska A，et al．Factors associated with glucosemetabolism disorders after kidney transplantation．Endokrynol Pol，2013，64(1):21-25．

7 Zbiti N，Souly K，Errami Z，et al．Post-transplantation diabetes mellitus．Saudi JKidney Dis Transpl，2012，23(5):1104-1108．

8 Fernández Castillo R，Fernandez Gallegos R，Gomez Urquiza JL，et al．Study and prevalence of post-transplant diabetesmellitus;analysis on a group of kidney transplant recipients．Nutr Hosp，2014，30(4): 813-817．

9 Hap K，Madziarska K，Hap W，et al．Phenotypic risk factors for newonset diabetes mellitus(NODAT)in renal transplant recipients．Postepy Hig Med Dosw(Online)，2014，68:1347-1351．

10 Tufton N，Ahmad S，Rolfe C，et al．New-onset diabetes after renal transplantation．Diabet Med，2014，31(11):1284-1292．

11王少波，田向荣．2型糖尿病危险因素的研究进展．中国老年学杂志，2011，31(18):3658-3660．

12 Rangel EB．Tacrolimus in pancreas transplant:a focus on toxicity，diabetogenic effect and drug-drug interactions．Expert Opin Drug Metab Toxicol，2014，10(11):1585-1605．

13 Niu YJ，Shen ZY，Xu C，et al．Establishment of tacrolimus-induced diabetes in ratmodel and assessment of clinical treatments for posttransplant diabetes mellitus in liver transplant recipients．Clin Lab，2013，59(7-8):869-874．

14 Schweer T，Gwinner W，Scheffner I，et al．High impact of rejection therapy on the incidence of post-transplant diabetes mellitus after kidney transplantation．Clin Transplant，2014，28(4):512-519．

15 Shivaswamy V，Bennett RG，Clure CC，et al．Tacrolimus and sirolimus have distinct effects on insulin signaling in male and female rats．Transl Res，2014，163(3):221-231．

16 Chen X，Yao B，Dong TT，et a1．The characteristics and risk factors for post-transplantation diabetesmellitus．Zhonghua Nei Ke Za Zhi，2009，48(7):547-551．

17 Jamieson PM，Nyirenda MJ，Walker BR，et al．Interactions between oestradiol and glucocorticoid regulatory effects on liver-specific glucocorticoid-inducible genes:possible evidence for a role of hepatic 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1．JEndocrinol，1999，160 (1):103-9．

18曹宁．肾移植前后未透析与透析效果及血液透析与腹膜透析的对比分析．中国组织工程研究，2012，16(18):3357-3364．

19赵世莉，杨琼琼，毛海萍，等．血液透析和腹膜透析对肾移植术后并发症和预后的影响．中华肾脏病学杂志，2008，24(10):695-700．

20 Sester U，Sester M，Hauk M，et al．T-cell act ivation f ollow s T h1 rather Th2 pat tern in haemodialysis pat ient s．Nephol Dial Transplant，2000，15(8):1217-1223．

21 Pawlak K，Pawlak D，Mys＇liwiec M．Method of dialysis therapy and selected markers of oxidative stress andendothelial injury in patients with chronic renal failure．Pol Arch Med Wewn，2005，113(1):21-26．

22罗向东，高宏君，梁泰生，等．亲属活体供肾与同期尸体肾移植40例比较．中国组织工程研究与临床康复，2010，14(31):5721-5724．

Post-transplantation diabetesmellitus and the risk factors

WANG Yingji1*，DIWenjia2*，SUN Qin1，YANG Hongji2，CHEN Ping11Department of endocrinology of the elderly，The Sichuan Provincial people's Hospital，Chengdu 610072，China
2Division of Transplantation，The Sichuan Provincial people's Hospital，Chengdu 610072，China
*WANG Yingji and DIWenjia are considered to be first authors

CHEN Ping(E-mail:apropring@yahoo．cn)

Objective:To investigate the incidence of renal post-transplantation diabetesmellitus(PTDM)in our hospital，to compare it with other correlated studies domestically and overseas，to screen the related risk factors and to provide data for individual therapy after transplantation．Methodology:One hundred fifty five patients，108males and 47 females，were

allogeneic renal transplant surgery from October 2007 to April 2011 in our hospital．Among them，128 patientswho accorded the research criteria were enrolled into this study，and divided into two groups according to whether or not being diagnosed as PTDM．51 patientswere assigned to the group of PTDM and 77 patientswere assigned to the group of none-PTDM(N-PTDM)．Their clinical data including:age，body mass index(BMI)，alcohol and tobacco history，family history，cholesterol，triglyceride，blood pressure，uric acid，whether if dialysis，the dialysis time，postoperative immunosuppressivemonitoring and acute rejection，etc．were collected abd compared．Results:The PTDM incidence of post renal transplantation was 39.8%in our hospital．There were no statistical differences between the two groups in age，sex，BMI，blood pressure，blood lipids，blood uric acid and other basic treatment before operation (P＞0.05)．Logistic regression analysis of single factor showed that the age，sex，BMI，blood pressure，blood fat，blood uric acid，and other factors had no correlation with PTDM(P＞0.05)．Whether if dialysis and the dialysis time also hadn't correlation with PTDM(P＞0.05)．The immunosuppressive protocols using FK506 primarily and the acute rejection weresignificantly associated with PTDM(P＜0.05)．Multi-factors unconditional Logistic stepwise regression analysis also showed that the immunosuppressive protocols using FK506 primarily and the acute rejection were significantly associated with PTDM(P＜0.05)．Conclusion:The immunosuppressive protocols using FK506 primarily and the acute rejection were independent risk factors of PTDM post renal transplantation．

renal transplantation post-transplantation diabetesmellitus risk factors

2014-07-21

(本文编辑 明洁)

四川省卫生厅项目资助(080364)

1四川省人民医院老年内分泌科(成都，610072);2器官移植中心;*王英吉和狄文佳共同第一作者

陈平(E-mail:apropring@yahoo．cn)

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