参麦开肺散治疗系统性硬化症肺间质病变30例临床研究

郭刚，李小佼，李慧云，张海顺，钟起诚

论著·临床

参麦开肺散治疗系统性硬化症肺间质病变30例临床研究

郭刚，李小佼，李慧云，张海顺，钟起诚

目的 观察参麦开肺散治疗系统性硬化症肺间质病变的临床疗效。方法 2010年3月—2014年3月收治系统性硬化症肺间质病变患者65例，随机分为治疗组和对照组，治疗组33例，对照组32例。2组均给予基础常规治疗，治疗组另给予参麦开肺散，对照组另给予罗红霉素、乙酰半胱氨酸泡腾片。12周为1个疗程。1个疗程后观察2组疗效，并检测2组治疗前后中医证候积分，6分钟步行距离(6MWT)、HRCT观察肺内磨玻璃样病变情况，肺功能[用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1/FVC]改善情况。结果 2组实际完成试验各30例，治疗组总有效率为93.33%(28/30)高于对照组的70.00%(21/30)，差异有统计学意义(χ2=5.455，P<0.05)。与治疗前比较，2组治疗后中医证候积分、6MWT、HRCT观察肺内磨玻璃样病变情况，肺功能改善均改善(P<0.01或P<0.05)，且治疗组气短、咳嗽等中医证候积分及肺功能改善优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。结论 参麦开肺散治疗系统性硬化症肺间质病变疗效确切。

系统性硬化症；肺间质病变；参麦开肺散；中西医结合疗法；临床疗效

系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)是一种皮肤和内脏器官的纤维组织增生、硬化，继而萎缩的全身性自身免疫疾病。目前，SSc的确切病因尚不清楚，可能与遗传、环境因素、女性激素、细胞及体液免疫异常等因素有关[1]。本病约90%的患者可以出现肺间质病变，临床最常见的症状是劳累后气短，继而出现呼吸困难、发绀、乏力、活动耐受量减低等，导致出现干咳[2]。随着病程延长，肺纤维化呈进行性加重，可出现蜂窝肺及肺动脉高压，成为致死的主要原因。针对这一问题，我院应用参麦开肺散治疗SSc肺间质病变30例，评价中医证候积分，并进行6分钟步行距离试验(6 minutes walking test，6MWT)，应用高分辨率CT(high resolution computed tomography, HRCT)观察肺内磨玻璃样病变情况，并观察肺功能改善情况，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2010年3月—2014年3月本院风湿免疫科门诊患者65例，按照随机、对照、双盲的原则分为2组。其中治疗组33例，脱落3例，对照组32例，脱落2例，2组按实际完成各30例进行疗效统计。治疗组及对照组患者均无心、脑、肾等重要脏器病变，治疗组和对照组中分别有12例、11例轻度SSc消化道病变症状。治疗组男3例，女27例；年龄34～57(44.6±6.2)岁；病程0.5～11.0(3.9±1.5)年。对照组男4例，女26例；年龄35～53(43.9±5.8)岁；病程0.4～11.5(3.7±1.6)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，且全部患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2 诊断及入选标准

1.2.1 西医诊断标准：SSc诊断参照美国风湿病学会(ARA)1998年标准[3]，(1)主要标准：掌指关节近端的硬皮变化，可累及整个肢体、面部、全身及躯干。(2)次要标准：①手指硬皮病，即上述皮肤改变仅限于手指；② 手指尖有凹陷性瘢痕和指垫消失；③双肺基底纤维化。凡是符合1项主要标准或2项次要标准可诊断系统性硬化症，同时有影像学支持肺间质纤维化者为系统性硬化症继发肺间质纤维化。

1.2.2 中医辨证标准：关于系统性硬化症继发肺纤维化气阴两虚辨证标准，目前尚无统一标准。参照《中药新药临床研究指导原则》第二辑[4]及《络病学》[5]。主证:气短、咳嗽、咯痰、乏力等；次证：舌黯红，少津，脉细数或涩。符合以上主证和次证者即可辨证属于中医“气阴两虚”。

1.2.3 纳入标准：(1)所有病例均符合系统性硬化症诊断标准；(2)中医辨证符合气阴两虚型；(3)符合系统性硬化症肺间质改变标准；(4)年龄≥18岁且≤65岁者；(5)无严重心脏疾患，患者知情同意，并能自愿应用本药物治疗及接受观察和治疗者。

1.2.4 排除标准：(1)系统性硬化症病程在3个月以下；(2)妊娠或哺乳期妇女，以及吸烟、酗酒、过敏体质者；(3)有严重心、脑、肾等并发症及合并其他严重原发病、精神病患者；(4)资料不全或疗程内不按时服药者；(5)不符合纳入标准者。

1.3 治疗方法 2组均给予系统性硬化症的基础治疗：泼尼松0.25 mg·kg-1·d-1晨起顿服，1次/d；青霉胺0.125 g/次口服，3次/d；维生素E 0.1 g/次口服，3次/d。治疗组：另给予参麦开肺散(河北以岭医院制剂，药物组成：西洋参、麦冬、丹参、绞股蓝、半枝莲、地龙、杏仁、苏子)5 g/次口服，3次/d。对照组：另给予罗红霉素150 mg/次口服，2次/d；乙酰半胱氨酸泡腾片600 mg/次口服，2次/d。2组均12周为1个疗程，1个疗程后观察疗效。

1.4 观察指标 比较2组疗效，观察2组治疗前后中医证候积分变化、6MWT，HRCT观察肺内磨玻璃样病变、肺功能改善情况。2组治疗前后分别进行血、尿、便常规检查及肝功能、肾功能等的检查。

1.5 疗效标准 采用尼莫地平评分法进行疗效判定[4]。显效：气短、咳嗽等症状大部分消失，活动能力增强，70%≤相对记分<100%；X线胸片或HRCT异常影像减少，肺功能或其他客观指标明显改善。(2)有效：气短、咳嗽等症状减轻，30%≤相对记分<70%；X线胸片或HRCT异常影像改善，肺功能或其他客观指标改善。(3)无效：气短、咳嗽等症状治疗后较少变化或加重，相对记分<30%；X线胸片或HRCT上异常影像增多,特别是出现了蜂窝肺或肺动脉高压迹象，肺功能恶化。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 疗效比较 治疗组总有效率为93.3%，明显高于对照组的70.0%，差异有统计学意义(χ2=5.455，P<0.05)。见表1。

2.2 中医证候积分比较 与治疗前比较，治疗组治疗后气短、咳嗽、咯痰、发绀、乏力等症状均明显改善，差异有统计学意义(P<0.01)，对照组咯痰、发绀、乏力等症状较治疗前改善(P<0.01)，且治疗组气短、咳嗽等症状较对照组治疗后差异有统计学意义(t=11.976、8.832、15.156、2.974、2.680,P<0.01)。见表2。

表1 2组患者临床疗效比较 [例(%)]

表2 2组治疗前后中医证候积分比较分)

注：与对照组治疗后比较，aP<0.05

2.3 6MWT及HRCT影像特点比较 治疗前，对照组与治疗组6MWT比较差异无统计学意义[(345.3±42.7)m vs.(347.2±27.1)m，P>0.05]；治疗后2组均得到显著改善，分别为(369.1±43.4)m和(362.1±28.5)m，与治疗前比较差异有统计学意义(t=2.141、2.075，P<0.05)，而2组治疗后比较差异无统计学意义(t=0.738,P>0.05)。治疗前2组HRCT比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后治疗组磨玻璃样病变显著改善(χ2=7.937,P<0.01),且明显优于对照组(χ2=4.356，P<0.05)，而在小叶间隔增厚及蜂窝肺影像表现上2组治疗前后均无明显改善。见表3。

表3 2组治疗前后HRCT观察肺内病变改善情况比较 [例(%)]

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

2.4 肺功能比较 治疗前2组患者FVC、FEV1、FEV1/FVC比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组均改善(P<0.01)，且治疗组的FVC、FEV1、 FEV1/FVC较对照组明显升高(t=2.741、2.336、2.601,P<0.05)。见表4。

2.5 不良反应 2组治疗前后患者肝、肾功能，血、尿、便常规无明显异常，治疗期间均无明显不良反应。

3 讨 论

SSc女性多见，发病率约为男性的4倍[6]，其病变特点为皮肤纤维增生及血管洋葱皮样改变，最终导致皮肤硬化、血管缺血。本病临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征[7]，除皮肤受累外，肺脏是最常见累及的脏器之一，肺活检有肺纤维化者高达70%～80%，成为SSc患者最主要死亡原因[8]。临床常见症状是活动后气短、咳嗽、咯痰、发绀、乏力等。HRCT可清晰观察肺间质改变的形态、范围、程度，以及观察经用药治疗后的肺内转归情况。

表4 2组治疗前后肺功能改善比较

注：与对照组治疗后比较，aP<0.05

SSc肺间质病变属中医学“肺痹”与“肺痿”范畴。“肺痹”病名首见于《内经》，为脏腑痹之一，其形成由于外邪未解入里，内舍于肺，乃由阳络(皮毛)而及阴络(肺络)的发展过程。肺痹虽强调邪实，但正虚也是肺痹形成的另一个方面，陈士铎在《辨证录》中指出：“肺痹之成于气虚，尽人而不知也……肺气受伤，而风寒湿之邪遂填塞肺窍而成痹矣。”很好地概括了肺痹病因病机三要素，即“肺气虚、外邪侵袭、肺络痹阻”。“肺痿”病名首先见于张仲景《金匮要略》，是指肺叶萎弱不用的一种慢性虚损性疾患，多为各种肺系疾患发展而成，临床以咳吐浊唾涎沫为主症。本病多缘于气阴两虚，肺热叶焦，津血不足，失于濡养，以致肺叶枯萎[9]。其发病机制有虚热、虚寒之分，虚热多见，患者或素体阳虚，肺气虚冷，或虚热肺痿，阴伤及阳，或外邪侵袭，耗气伤阳，可导致肺气虚寒，气不化津，则为痰为涎，胶粘肺络，虚滞相加，肺痿不用。

应用络病理论探讨SSc继发肺间质病变的中医病机[10]，“气阴两虚”是发病之本，“毒瘀阻络”为主要病理环节，“络息成积”是其主要病理归转，确立“益气养阴、解毒通络、化痰消积”的治疗大法。研发参麦开肺散，其药物由西洋参、麦冬、丹参、绞股蓝、半枝莲、地龙、杏仁、苏子构成，具有益气养阴、化痰解毒通络、宣肺理气等功效。方中西洋参为君药，可补气养阴，清火生津。绞股蓝、丹参、杏仁为臣药，可止咳平喘化痰，养血活血通络，丹参活血凉血，与麦冬同用可有凉营血之功。半枝莲、麦冬为佐药，半枝莲佐绞股蓝清热解毒，化瘀止咳祛痰利尿，麦冬润肺养阴，清心除烦，适用于肺阴不足有燥热之证的燥咳痰黏，劳嗽咯血，佐西洋参可补气养阴润肺，生津清肺化痰。地龙、苏子为使药，地龙清热平喘利尿，苏子降气消痰止喘，可治疗肺热型咳喘。其组方严谨，可明显缓解患者中医证候如气短、咳嗽、咯痰等症状，并可补气生津养阴，调节患者免疫功能，改善缺氧状态，提高生存质量。

本研究结果显示，治疗组治疗后气短、咳嗽、咯痰、发绀、乏力等症状均较治疗前明显改善，差异有统计学意义(P<0.01)，对照组咯痰、发绀、乏力等症状较治疗前改善(P<0.01)，且治疗组气短、咳嗽等症状较对照组治疗后差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后2组6MWT及HRCT均得到显著改善(P<0.05，P<0.01)，而2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后治疗组的FVC、FEV1、 FEV1/FVC较对照组明显升高(P<0.05)。本研究发现，治疗组中医证候积分、6MWT及肺功能的改善均优于对照组，说明参麦开肺散对SSc肺间质病变治疗有效，方中西洋参不仅益气养阴，还可提高机体免疫力，对改善临床症状恢复肺功能情况起到重要作用。对于合并肺感染者，组方通过补气生津，清热平喘消痰，可消除肺内炎性表现。对肺HRCT观察到的肺磨玻璃样病变，经过合理治疗，大部分病变可以逆转消失，仅少数病例遗留纤维化改变。伍婷等[11]观察参麦开肺散对肺纤维化小鼠胶原生成的影响，研究发现，经过参麦开肺散治疗后，小鼠肺组织结构趋于正常，肺泡腔增大，肺泡壁变薄，炎性反应减弱，说明参麦开肺散可显著改善小鼠肺部组织炎性反应及纤维化病变。郭刚等[12]观察参麦开肺散对NIH/3T3成纤维细胞增殖及胶原合成的影响，研究发现，参麦开肺散组方中西洋参、麦冬、丹参、半枝莲均有抗氧化作用，对纠正氧化及抗氧化失衡发挥着抗肺纤维化的作用。Cheresh等[13]研究也发现，氧化及抗氧化一旦失衡，会对肺纤维化的发生和发展起到重要的作用。有学者认为丹参的主要成分为丹参多酚酸B，可提高血流速度，减少局部血管痉挛及血管炎性反应所致的继发性肺损伤，并可通过抗炎、抑制胶原合成，抗氧化等抑制肺纤维化的发生，从而有效缓解肺纤维化病变，改善患者临床症状[14]。李小佼等[15]曾对SSc患者治疗前后影像对比研究发现，磨玻璃样病变属炎性改变，而对于小叶间隔增厚及蜂窝肺等病变，一般属于不可逆病变，这与国外文献研究结果基本一致[16]，因此，本研究HRCT观察肺间质病变仅列表提到磨玻璃样病变治疗前后的对照。虽然小叶间隔增厚及蜂窝肺等病变在影像学上没有明显变化，但患者经过临床治疗后症状大有改善。本研究中，对于肺内出现的小叶间隔增厚、多灶性肺气肿，甚至蜂窝肺，2组治疗前后变化虽于影像学对比中均不明显，但临床症状治疗组优于对照组。

本结果表明，参麦开肺散治疗SSc肺间质病变可显著改善患者临床体征，总有效率优于对照组，临床症状大为改善，应用过程中血、尿、便常规及肝肾功能等安全性指标均正常，患者未发生过敏及脏器损害等严重不良反应，表明参麦开肺散在治疗SSc肺间质病变中安全、有效，有助于提高疗效水平，值得推广应用。

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Clinical study on the treatment of pulmonary interstitial lesions in patients with systemic sclerosis byShenmaikaifeipowders

GUOGang*,LIXiaojiao,LIHuiyun,ZHANGHaishun,ZHONGQicheng.*DepartmentofRheumatismImmunity,YilingHospitalAffiliatedtoHebeiMedicalUniversity,HebeiProvince,Shijiazhuang050091,China

Correspondingauthor:LIXiaojiao,E-mail:doctorli128@qq.com

Objective To observe the clinical effect ofShenmaikaifeipowders for the treatment of pulmonary interstitial lesions in patients with systemic sclerosis.Methods From March 2010 to March 2014, 65 patients with systemic sclerosis and pulmonary interstitial lesions were randomly divided into treatment group and control group, 33 cases in treatment group and 32 cases in control group. 2 groups were given conventional therapy, treatment group givenShenmaikaifeipowders, control group given roxithromycin, acetylcysteine effervescent tablets. 12 weeks for 1 course. After a course of treatment, observed the curative effect of the two groups, and detected 2 groups' before and after treatment's TCM syndromes score, 6 minutes walk distance (6MWT), HRCT were used to observe lung ground glass like lesions, pulmonary function [forced vital capacity (FVC), the forced expiratory volume in one second (FEV1), FEV1/FVC] improvement.Results Two groups had 30 cases in each group completed the experiment, treatment group's total effective rate was 93.33% (28/30), which was higher than that of the control group of 70.00% (21/30), the difference was statistically significant (χ2=5.455,P<0.05). Compared with before treatment, after treatment in the two groups, TCM syndrome score, 6MWT, HRCT lungs glass like lesions, pulmonary function improvement were improved (P<0.01 orP<0.05), and in the treatment group, shortness of breath, cough, TCM syndrome score, pulmonary function were better than those of the control group, the differences were statistically significant (P<0.01 orP<0.05).Conclusion Efficacy of theShenmaikaifeipowders for treatment of pulmonary interstitial lesions in patients with systemic sclerosis is good.

Systemic sclerosis; Pulmonary interstitial lung disease;Shenmaikaifeipowders; Integrated traditional Chinese and western medicine; Therapeutic effect

国家自然科学基金面上项目(No.81270120)； 河北省中医药管理局科研计划项目(No.2007140)

050091 石家庄，河北医科大学附属以岭医院风湿免疫科(郭刚、李慧云、张海顺、钟起诚)，影像科(李小佼)

李小佼，E-mail:doctorli128@qq.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.11.013

2015-07-10)