吗替麦考酚酯联合环磷酰胺对IgA肾病患者肾功能及VEGF水平的影响

高建民，朱强，朱翠花

论著·临床

吗替麦考酚酯联合环磷酰胺对IgA肾病患者肾功能及VEGF水平的影响

高建民，朱强，朱翠花

目的 观察吗替麦考酚酯联合环磷酰胺(CTX)对IgA肾病患者和血清血管内皮生长因子(VEGF)水平的影响。方法 选取2012年3月—2015年3月IgA肾病患者96例，根据随机数字表将患者分为观察组及对照组各48例。对照组给予吗替麦考酚酯持续治疗12个月，观察组在对照组基础上静脉滴注环磷酰胺1 000 mg/次，每月1次，连续应用6个月。观察治疗1年后疗效、对比分析2组治疗前后肾功能及VEGF等指标的变化。结果 观察组总有效率为95.83%，高于对照组的79.17%(χ2=6.095，P=0.013)。与治疗前比较，2组治疗后SCr、BUN、24 hUP、VEGF均降低、CCr升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后BUN(4.33±1.24)mmol/L、SCr(86.92±14.67)μmol/L、24hUP(42.86±5.26)mg/24h、VEGF(109.64±23.78)ng/ml低于对照组的(7.98±2.53 )mmol/L、(102.16±21.25)μmol/L、(85.36±4.28)mg/24h、(135.25±26.47)ng/ml，差异均有统计学意义(t=5.754、4.824、7.265、5.963、5.469,P<0.05)，而观察组Ccr为(55.98±22.02)ml/min，高于对照组的(46.32±18.63)ml/min(t=5.963,P=0.000)。观察组不良反应率为6.25%(3/48)，对照组为10.42%(5/48)，差异比较无统计学意义(χ2=0.545，P=0.462)。结论 吗替麦考酚酯联合环磷酰胺能有效提高IgA肾病患者临床治疗效果，改善患者肾功能，安全有效，其作用机制可能与VEGF表达下调有关。

吗替麦考酚酯；环磷酰胺；IgA肾病；尿蛋白；血管内皮生长因子

IgA肾病是临床常见的肾小球肾炎之一，同时也是导致终末期肾衰竭的主要原因，目前尚没有统一有效的治疗方案[1]。IgA肾病临床表现及病理类型多样化，其中合并新月体较为常见，且患者预后较差[2]。近年研究发现[3]，血管内皮生长因子(VEGF)是重要的血管内皮生长因子，其在IgA肾病发生发展过程中起到重要的促进作用，通过下调VEGF表达可有效缓解及改善IgA肾病病情。吗替麦考酚酯属于新型免疫抑制剂，其能有效改善膜性肾病患者肾功能[4]。环磷酰胺(CTX)为常用的烷基化抗细胞代谢药物，能有效抑制细胞增殖及生长，同时具有强抗炎作用[5]。现观察吗替麦考酚酯联合环磷酰胺对IgA肾病患者临床疗效、肾功能和VEGF水平的影响，报道如下。

1 资料及方法

1.1 临床资料 选取2012年3月—2015年3月本院收治的IgA肾病患者96例为研究对象，纳入标准：(1)年龄>15岁；(2)均符合IgA诊断标准，且均经病理组织活检确诊；(3)24 h尿蛋白定量(24 hUP)≥1 g；肾小球滤过率>30 ml/min。排除标准：(1)继发性IgA肾病、紫癜性肾病、肝炎性相关肾病；(2)近6个月接受过免疫抑制剂治疗；(3)合并全身性严重感染患者；(4)肝功能异常者；(5)患有恶性肿瘤史、免疫缺陷病毒感染史、急性中枢感染史、严重胃肠道疾病史；(6)对吗替麦考酚酯或环磷酰胺过敏者；(7)孕期或哺乳期妇女。根据随机数字表将患者随机分为观察组及对照组各48例，对照组：男 24例，女24例，年龄15～75(32.9±3.4)岁，病程2周～5年，平均(2.8±0.7)年；按Lee氏分级法分类：Ⅰ级 16例，Ⅱ级14例，Ⅲ级10例，Ⅳ级8例；合并糖尿病 8例，合并血尿4例，合并冠心病6例。观察组：男 23例，女25例，年龄15～76(33.4±3.8)岁；病程4周～5年，平均(2.7±0.6)年；按Lee氏分级法分类：Ⅰ级15例，Ⅱ级15例，Ⅲ级10例，Ⅳ级8例；合并糖尿病 8例，合并血尿5例，合并冠心病7例。2组性别、年龄、病程、肾功能分级、合并症差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 2组患者均每天给予泼尼松1.5～2 mg/kg口服，4周后改为隔日给药并逐渐减少给药量，病理切片中肾小球>25%或形成新月体时，加大泼尼松应用剂量，每天15～30 mg/kg。对照组同时给予吗替麦考酚酯(上海罗氏制药有限公司生产)1.0～1.5 g/d，分2次服用，治疗3个月后减半，6个月后改为0.25～0.5 g/d，分2次服用，持续治疗12个月。观察组在对照组基础上静脉滴注CTX(江苏恒瑞医药股份有限公司生产)1 000 mg/次，每月1次，连续应用6个月。

1.3 观察指标 治疗1年后进行疗效评定及指标检测：(1)生化指标测定：治疗前后采用贝尔曼全自动生化分析仪测定2组患者尿素氮(BUN)、血肌酐(血SCr)，24 h尿蛋白(24 h UP)采用双缩脲法测定，24 h尿量采用量杯法测定，血压采用水银血压计测定。内生肌酐清除率(Ccr)=(尿肌酐浓度×每分钟尿量)/血肌酐浓度。(2)VEGF测定：2组患者分别于治疗前后静脉取血3 ml，经离心处理后留取上清液，采用ELISA法测定血清VEGF水平，试剂盒由北京北瑞达医药科技有限公司提供。(3)不良反应比较。

1.4 疗效评价 完全缓解：临床症状消失，24 h尿量增加1 000 ml/d以上，24 h UP<300 mg/d，血BUN、CCr、24 h UP恢复正常；显著缓解：临床症状消失，24 h尿量增加500～1 000 ml/d，24 h UP<300 mg/d，血BUN、CCr、24 h UP等3项均下降50%以上；部分缓解：临床症状得到改善，24 h尿量较治疗前增加500 ml/d以内，24 h UP<1 000 mg/d，血BUN、CCr、24 h UP下降10%～50%；无效：肾功能及临床症状无改善或患者病情恶化。总有效率=(完全缓解+显著缓解+部分缓解)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 观察组总有效率为95.83%，高于对照组的79.17%(χ2=6.095,P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效对比 [例(%)]

注：与对照组比较，aP<0.05

2.2 肾功能指标比较 治疗前2组患者BUN、血Scr、24 h UP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，2组SCr、BUN、24 h UP均降低；CCr均升高(P<0.05)，且观察组优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 血清VEGF水平比较 治疗前血清VEGF水平观察组、对照组分别为(186.32±48.12)ng/ml和(187.02±50.03)ng/ml，2组比较差异无统计学意义(t=0.178，P=0.956)，治疗后分别为(109.64±23.78)ng/ml和(135.25±26.47)ng/ml，均低于治疗前(t=12.123、8.789，P=0.000)，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(t=5.469，P<0.05)。

表2 2组患者治疗前后肾功能指标对比

注：与治疗前比较，t对照组=6.325、5.263、9.125、5.022，aP<0.05，t观察组=10.425、11.452、12.963、10.112，aP<0.05；与对照组治疗后比较，t=5.754、4.824、7.625、5.963，bP<0.05

2.4 不良反应比较 观察组发生不良反应3例，发生率为6.25%(其中上呼吸道感染1例，泌尿系统感染2例)，对照组发生不良反应5例，发生率为10.42%(其中上呼吸道感染2例，泌尿系统感染2例，水钠潴留1例)，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.545，P=0.462)。

3 讨 论

IgA肾病临床表现多样，患者临床表现为无症状尿检异常，同时合并大量尿蛋白及水肿，患者如不及时治疗则会导致肾功能不全。近年研究发现[6]，IgA肾病患者血清VEGF水平显著高于非IgA肾病患者。VEGF为多功能细胞因子，可通过旁分泌或自分泌的方式作用于血管内皮细胞，并可与血管内皮细胞特异性受体结合，促使血管形成，其在血清中表达水平可作为血管生成活性的评价指标。VEGF可增加微血管通透性，提高细胞质钙离子浓度，改变胞外基质结构，以促进血管生成及生长[7]。VEGF在IgA肾病患者肾小管及肾小球中均有表达，其生物学作用主要是促进肾内皮细胞增殖，增加肾小管通透性，引起血浆蛋白外渗，使得细胞外基质发生改变，并诱导基质胶原酶及血浆蛋白溶解酶在内皮细胞中表达，激发细胞因子从内皮细胞中释放，从而促使血管增生及形成[8]。同时在肾脏基本结构中，肾小球由毛细血管组成，VEGF可在内皮细胞中表达。IgA肾病作为原发性肾小球疾病，在肾小球系膜区可观察到IgA沉积并导致肾小球结构性损伤，使得系膜增生或间质损伤。

吗替麦考酚酯属于新型免疫抑制剂，其免疫机制为非竞争性抑制嘌呤核苷酸脱氢酶形成，并阻断鸟嘌呤核苷酸脱氢酶的合成，从而抑制T淋巴细胞及B淋巴细胞生成，进而抑制特异性抗体与细胞因子结合[9～11]。吗替麦考酚酯还可以抑制细胞表面黏附分子合成而起到抑制炎性反应的作用。通过抑制血管平滑肌细胞、内皮细胞、纤维母细胞增生而起到减轻肾实质性损伤及预防肾小球硬化。此外，吗替麦考酚酯能抑制系膜细胞及血管平滑肌细胞增殖，抑制诱导活性T细胞及一氧化氮合酶生成，能有效保护肾小球，减少对肾脏损害[12，13]。

但吗替麦考酚酯可引起患者胃肠道反应，甚至可引起骨髓抑制，临床发生率为7%～35%，因此对于存在血液疾病的患者应慎用[14]。CTX为烷基化抗细胞代谢药物，可抑制T细胞介导的非特异性炎性反应及B细胞分泌抗体，同时能干扰新生血管生成及细胞增殖，可抑制或终止免疫复合物在肾小球中沉积，从而能有效改善IgA患者病情[15]。本结果显示观察组患者总有效率高于对照组，且2组不良反应率差异无统计学意义，这表明联合用药具有良好的耐受性及安全性。吗替麦考酚酯联合环磷酰胺能改善IgA肾病患者24 h尿量、BUN、SCr、24 h UP等指标，从而提示吗替麦考酚酯联合环磷酰胺，与单—吗替麦考酚酯相比，联合应用对患者临床症改善效果更理想，这可能与两者共同应用时起到协同作用，可最大限度发挥药物作用有关。此外，本研究还发现吗替麦考酚酯联合环磷酰胺能有效降低IgA肾病患者血清VEGF的表达水平，分析其可能原因：(1)吗替麦考酚酯可通过下调VEGF表达水平，改善肾小管通透性，减少蛋白外渗，减轻炎性因子对机体的刺激作用，从而起到改善及延缓IgA病情进展的作用。(2)在IgA肾病发生及病情进展过程中，免疫介导的炎性反应起到重要的作用，免疫反应作为始动因素，由其介导炎性反应而引起疾病。而环磷酰胺可抑制机体炎性反应，减少系膜受刺激后分泌的各种炎性因子对肾功能的损伤，从而改善IgA肾功能，因此两者联合应用可能起到双重调节作用，最大限度抑制VEGF表达。

综上所述，吗替麦考酚酯联合环磷酰胺能有效提高IgA肾病患者临床治疗效果，改善患者肾功能，安全有效，其作用机制可能与吗替麦考酚酯下调VEGF表达有关。

1 何川鄂,杨林,杨芦蓉,等.强的松联合吗替麦考酚酯治疗血管炎型IgA肾病的疗效及对血清中转化生长因子β1的影响[J].海南医学,2013,24(3):318-320.

2 Donderski R,Szczepanek J,Domagalski K,et al.Analysis of relative expression level of VEGF(vascular endothelial growth factor ), HIF-1α(hypoxia inducible factor 1α ) and CTGF (connective tissue growth factor ) genes in chronic glomerulonephritis (CGN) patients[J].Kidney Blood Press Res,2013,38(1):83-91.

3 邹玉蓉,李贵森,张萍,等.激素联合来氟米特或环磷酰胺治疗慢性进展性IgA肾病的比较[J].中国中西医结合肾病杂志,2013,14(12):1059-1061.

4 胡昭,李垟.吗替麦考酚酯在肾脏疾病中的合理应用[J/CD].中华肾病研究电子杂志,2014,(4):188-192.

5 Yahata M,Nakaya I,Sakuma T,et al.Immunoglobulin a nephropathy with massive paramesangial deposits caused by anti-vascular endothelial growth factor therapy for metastatic rectal cancer: a case report and review of the literature[J].BMC Res Notes,2013,6(2):450.

6 Liang Y,Zhang J,Liu D,et al.Retrospective study of mycophenolate mofetil treatment in IgA nephropathy with proliferative pathological phenotype[J].Chin Med J (Engl),2014,127(1):102-108.

7 Hill GS,Karoui KE,Karras A,et al.Focal segmental glomerulosclerosis plays a major role in the progression of IgA nephropathy. I. Immunohistochemical studies[J].Kidney Int,2011,79(6):635-642.

8 Schmitt R,Stöhl AL,Olin AI,et al.The combined role of galactose-deficient IgA1 and streptococcal IgA-binding M Protein in inducing IL-6 and C3 secretion from human mesangial cells: implications for IgA nephropathy[J].J Immunol,2014,193(1):317-326.

9 潘明明,苗华,朱竹先,等.麦考酚吗乙酯联合肾上腺皮质激素治疗IgA肾病的疗效观察——附25例报告[J].新医学,2008,39(4):227-229.

10 陈喜生,张丽.吗替麦考酚酯联合缬沙坦治疗IgA肾病的临床研究[J].中国医药指南,2010,8(20):53-54.

11 何川鄂,杨林,万力，等.小剂量泼尼松分别联合吗替麦考酚酯及环磷酰胺治疗血管炎性IgA肾病的临床观察[J].中国中西医结合急救杂志,2014,15(4):315-316.

12 陈晖,曹昉，李雄，等.吗替麦考酚酯联合雷公藤多苷治疗难治性肾病综合征患者疗效及对肾功能的影响[J].疑难病杂志，2015,14(4):363-365.

13 王康，徐崇松,沈彦波，等.麦考酚吗乙酯治疗原发性难治性肾病综合征[J].中国煤炭工业医学杂志，2008,11(6):802-804.

14 Kang Z,Li Z,Duan C,et al.Mycophenolate mofetil therapy for steroid-resistant IgA nephropathy with the nephrotic syndrome in children[J].Pediatr Nephrol,2015,30(7):1121-1129.

15 Ostalska-Nowicka D,Malinska A,Silska M,et al.Mycophenolate mofetil (MMF) treatment efficacy in children with primary and secondary glomerulonephritis[J].Arch Med Sci,2011,7(6):1042-1048.

Effect of mycophenolate mofetil combined with cyclophosphamide on renal function and the level of VEGF in IgA nephropathy

GAOJianmin,ZHUQiang,ZHUCuihua.DepartmentofNephropathy,XinghuaPeople'sHospital,JiangsuProvince,Xinhua225700,China

Objective To observe the effect of mycophenolate mofetil combined cyclophosphamide (CTX) on IgA nephropathy and serum vascular endothelial growth factor (VEGF) in patients with diabetic nephropathy.Methods Ninty-six patients with IgA nephropathy from March 2012 to March 2015 were enrolled and divided into observation group and control group with 48 cases in each group. The control group was given to the mycophenolate mofetil continuous treatment of 12 months, the observation group on the basis of treatment in the control group, also intravenous infusion of cyclophosphamide 1000 mg/ times, 1 times a month, for 6 consecutive months. After 1 years of treatment, the effect of the 2 groups were compared and analyzed the renal function and VEGF and other indicators of change before and after treatment.Results The total efficiency of observation group was 95.83%, which was higher than 79.17% in the control group (χ2=6.095,P=0.013). Compared with before treatment, SCr increased, BUN, 24 hUP, VEGF, CCr were decreased after the treatment in the 2 groups, the difference was statistically significant (P<0.05); after the treatment, BUN (4.33±1.24) mmol/L, SCr (86.92±14.67) mol/L, 24hUP (42.86±5.26) mg/24h, VEGF (109.64±23.78) ng/ml were lower than that of the control group (7.98±2.53) mmol/L, (102.16±21.25) mol/L, (85.36±4.28) mg/24h,(135.25±26.47) ng/ml, the differences were statistically significant (t=5.754,t=4.824,t=7.265,t=5.963,t=5.469,P<0.05);observation group's Ccr was(55.98±22.02) ml/min, which was higher than that of the control group(46.32±18.63) ml/min(t=5.963,P=0.000).The adverse reactions rate was 6.25%(3/48) in the observation group, control group was 10.42%(5/48),the difference between the two groups was not statistically significant(χ2=0.545,P=0.462).Conclusion The clinical effect of mycophenolate mofetil combination of cyclophosphamide for IgA nephropathy patients with VEGF nephropathy can be effective.

Mycophenolate mofetil; Cyclophosphamide; IgA nephropathy; Urine protein; Vascular endothelial growth factor

225700 江苏省兴化市人民医院肾内科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.11.017

2015-07-04)