微炎性反应状态与慢性肾脏病的相关性研究

张双艳，赵鑫，王梅红，桑晓红，李素华

论著·临床

微炎性反应状态与慢性肾脏病的相关性研究

张双艳，赵鑫，王梅红，桑晓红，李素华

目的 探讨微炎性反应状态与慢性肾脏病(CKD)的相关性。方法 2013年12月—2014年8月调查新疆墨玉县维吾尔族人群3 418名，其中CKD患者198例，作为CKD组；健康体检者1 512名，随机抽取194名为健康对照组。对所有的研究对象进行常规体检、问卷调查及检测IL-6、TNF-α、TGF-β、hs-CRP等炎性指标。结果 CKD组体质量、腰围、臀围、TG、TC、DBP、SBP、BMI均大于健康对照组，差异有统计学意义(P均<0.05)，eGFR低于健康对照组(P<0.05)。CKD组IL-6、hs-CRP、TNF-α、TGF-β水平均高于健康对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。相关性分析表明，CKD组患者eGFR与IL-6、体质量、BMI均呈负相关(B=-0.802、-1.540、-3.688，P<0.05)。结论 hs-CRP、IL-6、TNF-α、TGF-β等炎性因子可能参与慢性肾脏病的发生与进展，因此临床中除控制体质量、改善代谢、控制血压，监测并减轻患者体内微炎性程度水平对改善CKD预后同样有重要意义。

肾脏病，慢性；炎性因子；微炎性反应

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)发病率呈逐年上升趋势，调查结果显示，我国18岁以上的成年人群中CKD的患病率为10．8%[1]。CKD患者随着肾功能的减退而出现微炎性状态，hs-CRP等炎性反应指标是目前公认的一种全身微炎性反应标志物[2]。本文旨在探讨微炎性反应状态在CKD中的作用,为临床延缓CKD进展和改善患者的预后提供思路。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2013年12月—2014年8月调查新疆墨玉县维吾尔族人群3 418例，其中CKD患者198例，男120例，女78例，平均年龄(55.4±12.7)岁。CKD 1期58例，CKD 2期72例，CKD 3期36例，CKD 4期32例。CKD诊断标准参照KDOQI指南[3]，CKD是指经过肾活检或检测肾损伤标志物证实的肾脏损伤，或肾小球滤过率(eGFR)<60 ml·min-11．73 m-2，持续时间≥3个月；有或无肾损伤证据。CKD 1 期：eGFR≥90 ml·min-11.73 m-2；CKD 2 期：60 ml·min-11. 73 m-2≤eGFR<90 ml· min-11. 73 m-2；CKD 3期：30 ml·min-11. 73 m-2≤eGFR<60 ml·min-11.73 m-2；CKD 4期：15 ml·min-11.73 m-2≤eGFR< 30 ml·min-11.73 m-2；CKD 5期：eGFR< 15 ml·min-11.73 m-2。肾脏损伤的标志物包括白蛋白尿、尿试纸条或尿沉渣检查异常或肾脏影像学检查异常。从健康体检中随机抽取194例为健康对照组，男114例，女80例，年龄20～80(55.5±12.5)岁。排除标准：(1)近3个月有感染病史；(2)有明确病因的慢性肾脏病患者，不包括肾性高血压；(3)终末期肾病患者；(4)糖尿病；(5)6个月内快速进展的高血压或恶性高血压；(6)严重心脑血管事件；(7)近3个月有手术史；(8)恶性肿瘤患者。2组受试者均自愿参加研究并签署知情同意书。

1.2 病史采集及体格检查 采用问卷调查研究对象的性别、年龄、生活方式、生活习惯及既往病史等，进行常规的身高、体质量测定，30 min内禁烟、咖啡。安静环境下测量收缩压(SBP)、舒张压(DBP)，连续测3次，间隔至少30 s，取平均值。计算BMI、腰臀比等。

1.3 检测指标与方法 采用免疫比浊法测定hs-CRP，最低监测浓度为0.2 mg/L，采用放射免疫法测定IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、转化生长因子(TGF-β)，最低监测浓度分别为2、8、150 pg/ml。采集清晨清洁中段尿，离心后-70°冻存，空腹状态下采集静脉血，现场离心分离血浆，-20°冻存后集中检测血生化[包括电解质及肾功能、肝功能、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)等],血尿常规，尿微量白蛋白(免疫比浊法)、尿肌酐(苦味酸法)，计算eGFR、BMI、腰臀比，eGFR使用苦味酸法计算，公式：GFR=175×SCr(mg/dl)-1.234×年龄-0.179(女×0.79)。

2 结 果

2.1 2组研究对象临床资料比较 2组研究对象性别、年龄、身高、腰臀比无明显差异，CKD组体质量、腰围、臀围、BMI、TG、TC、DBP、SBP均大于健康对照组，差异有统计学意义(P均<0.05)，eGFR低于健康对照组(P<0.05)，见表1。

表1 2组研究对象的临床资料

2.2 2组对象各项炎性指标之间的比较 CKD组IL-6、hs-CRP、TNF-α、TGF-β水平均高于健康对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

注：TNF-α、TGF-β不符合正态分布，用中位数表示，使用秩和检验方法

2.3 CKD组eGFR值与相关变量之间的关系 以eGFR为因变量，TGF-β、TNF-α、hs-CRP、IL-6、体质量、BMI为自变量，用逐步回归筛选变量，结果显示CKD患者eGFR与IL-6、体质量、BMI呈负相关。见表3。

表3 CKD患者eGFR值与相关变量之间的关系

3 讨 论

CKD患者随着肾功能的减退，机体出现慢性的全身炎性反应，表现为循环hs-CRP等炎性急性时相反应物增多和肿瘤坏死α(TNF-α)等单核巨噬细胞衍生的细胞因子水平持续低度增高，有学者称其为“微炎性反应状态”[3]。其生物学作用包括与单核巨噬细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞上相应的受体结合激活细胞，介导炎性反应，如上调黏附分子，诱导趋化因子产生，募集并激活循环单核细胞等炎性细胞。激活补体经典途径，并通过相应的受体和补体受体活化单核巨噬细胞，促进炎性反应扩大[4～7]。炎性反应是肾间质纤维化的启动因子和病理基础,肾小管上皮细胞在各种致病因素作用下受损活化,表达释放趋化因子和生长因子,吸引炎性细胞浸润,分泌大量细胞外基质(ECM),继而呈隐匿而累积性的细胞过度凋亡,导致肾小管萎缩缺失,是造成小管间质纤维化、肾功能进行性下降的主要原因。炎性反应是导致和加重肾小管间质纤维化,促进CKD进展的主要原因。

本研究发现，CKD组hs-CRP、IL-6、TNF-α、TGF-β均高于对健康照组，提示CKD患者普遍存在微炎性状态，与有关研究报道结论一致[3]，提示hs-CRP等炎性指标作为一种重要的促炎介质有可能参与CKD进展的发生。hs-CRP可诱导肾小球系膜细胞产生活性氧,促进单核细胞趋化蛋白-1表达,并可刺激远端肾小管上皮细胞激活MAPK转导通路,诱导合成分泌趋化因子RANTES,提示hs-CRP具有活化损伤肾固有细胞的作用。同时hs-CRP可刺激近端肾小管上皮细胞分泌TGF-β,直接刺激肾小管上皮细胞过度表达ECM,从而导致肾小管纤维化、肾功能下降。相关研究结果提示hs-CRP具有活化肾固有细胞的促炎性作用[8～12]。IL-6是一种促炎性反应因子，可激活并促进B淋巴细胞的增殖分化、白细胞的募集，并可诱导肝脏产生hs-CRP等急性期反应蛋白[13～15]。

本研究提示IL-6、体质量、BMI是CKD患者eGFR的影响因素。有研究指出随着CKD进展，超重或肥胖的患者更易进入终末期[16],本研究结论与其相符，可能与体质量偏胖患者肾脏脂肪含量的增加，体质量增加，体积增大，肾小管、肾小球的基底膜常有明显的脂肪滴沉着，肾小球也变得肥大，其局灶性肾小球硬化的发病率较正常人明显升高有关。谢恺庆等[17]研究指出CKD患者IL-6随着肾功能的恶化而进行性升高，本研究与其结论相同。

有研究报道CKD患者血浆hs-CRP浓度与肾小球滤过率呈明显负相关，提示hs-CRP作为一种重要的促炎介质有可能参与CKD进展[6]，我们的研究结果提示hs-CRP与eGFR没有明显的相关性，可能与本研究纳入CKD早期患者较多有关，同时也有研究报道，即使血浆hs-CRP浓度是肾小球滤过率降低的独立因素，但有些患者血浆hs-CRP浓度从腹透阶段才开始明显升高[18]，我们还需后续的大样本前瞻性队列研究来证实hs-CRP与CKD进展的相关性。

综上所述，CKD患者血浆hs-CRP、TNF-α、TGF-β、IL-6水平显著增加，表明hs-CRP、IL-6本身作为一种重要的促炎介质可能参与CKD进展的发生。体质量、BMI、血压等是影响患者微炎性状态的因素，也是CKD进展的危险因素。临床中除控制体质量、改善代谢、控制血压，监测并减轻患者体内微炎性因子水平对改善CKD预后同样有重要意义。由于本研究可能存在的一些问题：试验设计为横断面研究中的抽样调查，缺乏随访资料，样本量较少，CKD 1期及CKD 2期患者明显多于CKD 3期及CKD 4期患者。CKD患者eGFR与IL- 6、hs-CRP、TNF-α、TGF-β的相关性还有待进一步研究。

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A correlation study of micro inflammatory state and chronic kidney disease

ZHANGShuangyan,ZHAOXin,WANGMeihong,SANGXiaohong,LISuhua.DepartmentofNephropathy,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China

Correspondingauthor:LISuhua,E-mail:3097698461@qq.com

Objective To investigate the relationship between the state of inflammation and chronic kidney disease (CKD).Methods From December 2013 to August 2014, investigated population of Moyu County in Xinjiang Uygur (n=3 418), including 198 cases of patients with CKD,as the CKD group; health examination of 1 512 cases, and randomly selected 194 healthy cases from them as the control group. Routine examination of all subjects, questionnaire survey and determination of IL-6 and TNF-alpha, TGF-beta, hs-CRP inflammatory markers were performed.Results In the CKD group, body mass, waist circumference, hip circumference, TG, TC, DBP, SBP, BMI were higher than those of healthy control group, the difference was statistically significant (P<0.05),eGFR was lower than that of the normal control group (P<0.05). CKD group’s IL-6, hs-CRP, TNF-alpha, TGF-beta level were higher than those in healthy control group, the differences were statistically significant (P<0.05).Correlation analysis showed that eGFR was negatively correlated with IL-6,body weight and BMI in CKD group(B=-0.082,-1.540,3.688,P<0.05).Conclusion The levels of serum hs-CRP, IL-6 and TNF-alpha, TGF-beta and inflammatory cytokines may be involved in the occurrence and development of chronic kidney disease, so control body weight, improve metabolism, control blood pressure, monitor and mitigate micro inflammatory level to improve the prognosis of patients with CKD also has important significance.

Kidney disease,chronic; Inflammatory factor; Micro inflammatory response

新疆维吾尔自治区自然科学基金(No.2013211A091)

830054 乌鲁木齐，新疆医科大学第一附属医院肾病科

李素华，E-mail:3097698461@qq.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.11.009

2015-04-14)