多潘立酮片评价性抽验结果及分析

伍小勇，康娟娟，张晓丹，金 丽，卜 莹

(中国人民解放军南京军区联勤部药品仪器检验所，江苏 南京 210002)

多潘立酮(domperidone)是合成的苯丙咪唑类衍生物，结构与丙基甲酮苯基相似，是具有抗呕吐作用的多巴胺受体拮抗剂，不易通过血脑屏障进入大脑。由于多潘立酮几乎不溶于水，故将其制成盐，如马来酸多潘立酮，目前已在世界上广泛使用。为了评价多潘立酮片的质量，对全军医疗机构购入的多潘立酮片进行了抽验，按照国家评价性抽验计划总体要求，统计并分析抽验结果，评价医疗机构使用该药品的质量现状，为多潘立酮片质量的改进和提高提供参考。

1 抽样基本信息与检验标准

本次评价性抽验样品涉及11家生产企业共239批次，抽验样品确认率为100.00%。抽样地点有医院的门诊药房及库房，抽样环境条件为温度7～27℃，相对湿度14% ～73%。本次抽样只涉及1种规格(即10 mg)。抽样地域遍及全国31个省、自治区、直辖市，其中西北地区最多，共53批次，华北和华东地区次之，华中地区最少，仅抽到10批次。其中，42批次执行国家药品监督管理局标准WS1－(X－185)－97Z，79批次执行国家药品监督管理局标准 WS1－(X478)－2003Z－2011，118批次执行 2010年版《中国药典·第一增补本》[1][与 WS1－(X478)－2003Z－2011完全相同 ]。《英国药典》(BP2013)、《印度药典》(2010)、《欧洲药典》(EP7.0)、《日本药局方》(JP16)、《韩国药典》对多潘立酮原料药均有收载，但均未收录制剂。《美国药典》(USP35－NF30)未对多潘立酮原料药和制剂收载。《英国药典》(BP2013)、《印度药典》(2010)只收载了马来酸多潘立酮片。

3 结果与分析

3.1 法定检验结果

239批次样品均完成全部检验程序，全检率为100.00%，合格率为100.00%。

重量差异:42批次执行国家药品监督管理局标准WS1－(X－185)－97Z的样品需检查重量差异，结果均符合规定。不同厂家产品片间差异的统计和分析显示，有1个厂家H的批间差异相对很大。片重差异可反映产品的工艺稳定性，说明该厂家的生产工艺稳定性有待提高。

有关物质:197批次样品需检查有关物质，结果均符合规定。分析检验结果显示，西安杨森制药有限公司的180批次产品有93批次出现杂质峰，平均杂质量为0.067%，仅个别批次杂质量相对偏高，最高杂质量为0.268%;其他企业的平均杂质量介于0～0.314%。批次间测定结果比较，有关物质量小于0.1%的共141批次(占71.57%)，大于0.5%的仅2批次。从杂质含量的频数分布来看，杂质含量在0.3%以下的达98.00%，有193批次，0.3% ～1.0%只有4批次。

含量均匀度:197批次需检查含量均匀度，结果均达到 A+1.80 S≤15.0 的要求，符合规定。分析 A+1.80 s的值及批间的SD值。各生产企业含量均匀度的 A+1.80 s值介于3.10～7.54，样本量在2批以上的4家企业产品的 A+1.80 s值均在6.0左右，远小于15.0，说明各生产企业多潘立酮片的片间含量均匀性都较好，且各生产企业产品的含量均匀性差异不大。从 SD值来看，4家企业产品批间 SD值均不大(在3.0以内)说明各企业产品含量均匀度的批间稳定性均较好。

溶出度:239批次的溶出度均符合规定。比较各企业产品溶出度的批间 RSD，仍以厂家H的批间差异最大;同时，该厂家的批间片重差异也较大，RSD值为4.34%，这可能是该公司产品溶出度批间差异偏大的原因之一。其余公司产品批间 RSD值均在3%以下。总之，各企业产品批间重复性较好。

含量测定:239批次样品经检验均符合含量限度要求，总体平均含量为96.84%，RSD为1.58%。各企业产品含量测定结果显示，结果差异大小不一，RSD在1.27% ～2.95%，差异最大的仍是厂家H(RSD=2.95%，n=6)，这与溶出度和平均片重的检验结果一致。进一步说明厂家H的产品存在批间质量不稳定的情况，应严格加强质量控制。西安杨森制药有限公司产品样本量最大，但批间 RSD为1.42%，说明该公司产品质量稳定。

由上述各主要检验项目的分析可知，各厂家均能较好地控制产品质量。有的厂家个别批次的样品数据出现较大偏差，但均在安全限度范围内。就此次评价抽验的样品测定结果来看，该片剂的质量较好，安全性较高。

2.2 探索性研究结果

光纤药物溶出度实时监测试验研究:应用FODT－601型光纤药物溶出度实时测定仪，以本次抽检的11个企业的产品为研究对象，测定各企业产品在4种溶出介质(pH分别为1.2，4.0，6.8的溶液和水)[2]中的实时溶出曲线。结果显示，多潘立酮在4种溶出介质中的溶出量存在显著差异，在pH=6.8磷酸盐缓冲液和水中的最终溶出量均较低，难以达到2010年版《中国药典(二部)》规定的溶出限度要求。在规定的溶出介质pH=1.2溶液中，各厂家均有较高的溶出量和溶出速率，能达到规定的溶出限度。在pH=4.0乙酸盐缓冲液中，30 min内部分厂家刚好达到溶出限度80%的要求，其溶出结果与溶出介质pH=1.2溶液相比还有较大差距，部分片剂没有完全溶出(见图1)。试验结果表明，在2010年版《中国药典(二部)》规定的溶出介质(pH=1.2的溶液)中，30 min内各厂家多潘立酮片的溶出速率稍有差异，但基本都在15 min内达到80%的溶出量，部分厂家产品溶出量的批内差异较大。产品差异大的地方均集中在3～10 min的溶出阶段，表明这些厂家产品均存在均一性不好且溶出较快的问题。各厂家产品在15 min内均接近最终溶出量，且各厂家产品批内、批与批之间的均匀度不一。即使是我国市场占“统治”地位的西安杨森制药有限公司生产的产品，6批次中也有2批次批内各片之间差异较大。这说明各厂家多潘立酮片的生产工艺还不完全成熟，有待提高。

图1 不同厂家产品在4种溶出介质中的实时溶出曲线

近红外一致性检验模型的建立:随机选取西安杨森制药有限公司的114张原始光谱为参考光谱，建立模型;另取西安杨森制药有限公司的54张原始光谱和其他10个厂家的108张原始光谱为检验光谱，以验证模型的准确性。经过优化，最终选择的建模谱段为 9 000 ～7 500 cm－1，6 900 ～5 600 cm－1，5 000 ～4 250 cm－1，并根据参考光谱的 CI值分布，将 CI限度值设为7。将162张检验光谱分别代入模型进行验证。54张西安杨森制药有限公司的光谱的 CI值均小于设定的阈值，而其他厂家的108张光谱的CI值均大于设定的阈值，能与西安杨森有限公司的产品很好地区分开来，因此建立了用于快速鉴别的近红外一致性检验模型。可用于“一厂一品一规一模”的快速鉴别，能有效防范假冒伪劣样品，且能区分不同厂家生产的产品，为保证基层用药的安全提供有力保障。

3 讨论

按现行2010年版《中国药典(二部)》标准检验，239批次样品均检验合格。但探索性研究发现，多潘立酮在pH=1.2和pH=4.0乙酸盐缓冲液的溶出介质中有较好的溶出度，但在pH=6.8磷酸盐缓冲液和水两种溶出介质中溶出速率很慢。人体对药物吸收的部位主要在消化道，体内环境正常与非正常者的胃酸和肠液量及pH也各不相同，若该产品仅在溶解度好的溶出介质中有较高溶出度，对胃酸缺乏的患者很难有好的疗效，故很难保证药物对任何患者都有较好疗效。在严格的溶出度试验条件下，1个优质的药品在以上4种溶出介质中均应有较高的、一定的溶出曲线，这样才能保证在各种人体内环境下均有释放和吸收，即对于任何患者均有一定疗效[3]。因此建议，对多潘立酮片应深入开展体外生物利用度再评价，制订更加严格的溶出度试验，使产品即使在溶解度小的溶出介质中也有较高的溶出曲线，以提高该制剂的生产工艺水平。

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典·第一增补本[M].北京:中国医药科技出版社，2012:286.

[2]张启明，谢沐风，宁保明，等.采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量[J].中国医药工业杂志，2009，40(12):946－950.

[3]谢沐风.改善溶出度评价方法，提高固体制剂水平[J].中国医药工业杂志，2005，36(7):447 －451.