齐拉西酮及心理治疗对伴抑郁症状精神分裂症的临床研究*

王延祜 穆朝娟 刘兰芬

齐拉西酮及心理治疗对伴抑郁症状精神分裂症的临床研究*

王延祜 穆朝娟 刘兰芬

目的 探讨齐拉西酮及心理治疗对伴发抑郁症状精神分裂症患者的疗效及安全性。方法将101例精神分裂症患者随机分为齐拉西酮组（33例）、利培酮组（33例）、齐拉西酮联合心理治疗组（联合组，35例），疗程8周。分别于治疗前及治疗后第2、4、8周末采用阳性和阴性综合征量表（PANSS）、卡尔加里精神分裂症抑郁量表（CDSS）评定疗效，用治疗中需处理的不良反应症状量表（TESS）评定安全性。结果治疗后第4、8周末三组PANSS总分及各因子分均较各自治疗前下降（P＜0.05）；治疗后第2周末齐拉西酮组和联合组CDSS评分均较各自治疗前下降（P＜0.05），治疗后第4、8周末三组CDSS评分均较各自治疗前下降（P＜0.05）；治疗后第2周末齐拉西酮组、联合组CDSS评分均低于利培酮组（P＜0.05），治疗后第8周末齐拉西酮组、利培酮组CDSS评分均高于联合组（P＜0.05）。齐拉西酮组和联合组总不良反应发生率低于利培酮组（P＜0.05）。结论齐拉西酮治疗精神分裂症疗效与利培酮相当，但在改善抑郁症状时起效更快，安全性更高；合并心理治疗对抑郁症状更有改善作用。

精神分裂症 抑郁症状 齐拉西酮 利培酮 心理治疗

抑郁症状是精神分裂症临床表现的一个组成部分，早在Bleuler时代，便提出抑郁症状是精神分裂症的核心症状之一，可以发生在精神分裂症的各个时期。精神分裂症患者伴发抑郁症状，临床上非常多见，精神分裂症抑郁症状的发生率为20%～70%［1］。精神分裂症患者出现抑郁症状后，其预后更加不良，可能成为导致精神分裂症患者自杀的重要危险因素，甚至造成较为严重的后果，为此我们必须重视精神分裂症患者抑郁发生情况，给予积极有效治疗并加以干预。本研究评价齐拉西酮的疗效和安全性，以及联合心理治疗的效果，阳性对照药物是临床疗效确切的利培酮。现报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2010年8月～2011年12月期间在山东省精神卫生中心住院的精神分裂症患者103例。入组标准：年龄18～60岁；性别不限；符合国际疾病分类第10版（ICD-10）精神分裂症的诊断标准；阳性和阴性综合征量表（PANSS）［2］总分≥60分；卡尔加里精神分裂症抑郁量表（CDSS）［1，3］评分≥6分；入组前2周内未使用抗精神病药物或使用其他抗精神病药物者经过1周的清洗期；对本研究知情同意。排除标准：神经系统疾病、心、脑、肝、肾等严重躯体疾病；精神活性物质滥用者；妊娠或哺乳期女性；其他精神障碍（如分裂情感性精神障碍，伴精神病学症状的抑郁障碍等）；具有严重自杀企图者；或有严重激越（或）冲动者；已知对药物过敏者。脱落标准：对入组后因症状恶化，对研究药物过敏，严重的锥体外系反应（EPS），明显的迟发性运动障碍（TD）或依从性差等原因而无法继续试验者给予脱落。共纳入103例精神分裂症患者，分为三组，齐拉西酮组、利培酮组和齐拉西酮联合心理治疗组（联合组）。利培酮组因抑郁症状恶化脱落1例，因月经异常脱落1例，共脱落2例（1.94%），纳入分析资料完整者共101例。其中，齐拉西酮组33例，男19例，女14例，年龄平均（31.7±5.2）岁，病程平均（4.2 ±2.4）年，PANSS评分（94.1±10.1）分，CDSS评分（8.4±1.9）分；利培酮组33例，男18例，女15例，年龄平均（29.8±4.7）岁，病程平均（4.9±3.1）年，PANSS评分（95.5±15.7）分，CDSS评分（8.2±1.8）分；联合组35例，男18例，女17例，年龄平均（30.2± 5.2）岁，病程平均（4.1±3.2）年，PANSS评分（94.0± 8.8）分，CDSS评分（8.3±1.6）分。三组患者性别构成比、年龄、病程、PANSS评分、CDSS评分方面两两比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 给药方法 齐拉西酮组齐拉西酮起始剂量为20 mg／d，依据病情2周内将齐拉西酮逐渐加至80～160 mg／d；利培酮组利培酮起始剂量为1 mg／d，2周内逐渐加至2～6 mg／d；联合组齐拉西酮的起始剂量为20 mg／d，逐渐加至80～160 mg／d，并给予每周2次的心理治疗。疗程8周，治疗期间不合并使用其他抗精神病药、抗抑郁药及情绪稳定剂，对症处理时可酌情应用苯二氮类药物或抗胆碱能药。

1.2.2 试验药物 齐拉西酮胶囊，批号20110905，有效期2年，每片20 mg；利培酮片剂，批号01131k4，有效期2年，每片1 mg。

1.2.3 评定工具 （1）疗效评价：采用PANSS、CDSS量表，以PANSS减分率判定主要疗效，减分率＝［（治疗前评分-治疗后评分）／（治疗前评分-30）］×100%，PANSS减分率≥25%定为有效［4］，CDSS以6分作为是否存在抑郁症状的界定值［3，5］。分别在治疗前（基线评定）及治疗后第2、4、8周末由经过量表培训的研究者进行评定。（2）安全性评价：使用治疗中需处理的不良反应症状量表（TESS）评定不良反应，与疗效评定同步进行。（3）实验室检查：治疗期间定期检查血常规、血生化、心电图、尿常规等。

1.3 统计学方法 所有数据录入计算机，采用SPSS18.0软件进行统计分析。其中，数据的相关性采用Spearman秩相关来检验；计量资料的各组间比较采用单因素方差分析；各组治疗前后比较采用配对样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组治疗前后PANSS评分比较 治疗后第4、8周末三组PANSS总分及各因子分均较治疗前下降（P＜0.05）；但三组组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后第2、4、8周末三组PANSS总分减分率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 三组PANSS量表评分及减分率的比较（±s）

表1 三组PANSS量表评分及减分率的比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.01

PANSS治疗前治疗2周末治疗4周末治疗8周末阳性症状齐拉西酮组（n＝33）27.00±2.70 20.70±2.31 16.57±3.14*11.82±2.45*利培酮组（n＝33）26.00±3.43 20.20±2.50 15.20±4.08*11.57±3.14*联合组（n＝35）25.67±2.96 20.53±2.26 16.43±3.53*12.04±2.12*阴性症状齐拉西酮组（n＝33）21.90±7.13 19.77±3.07 16.41±3.17*14.57±2.74*利培酮组（n＝33）20.90±2.55 19.53±2.58 16.43±2.83*14.70±2.67*联合组（n＝35）22.43±5.06 19.73±2.97 16.63±3.18*14.07±2.90*精神病理齐拉西酮组（n＝33）46.20±5.07 34.37±4.12 26.21±4.76*24.31±4.74*利培酮组（n＝33）48.60±8.10 33.60±5.61 25.50±4.72*24.53±3.89*联合组（n＝35）45.87±8.45 33.67±4.28 24.93±4.56*23.97±4.83*总分齐拉西酮组（n＝33）94.10±10.11 72.83±7.16 57.83±6.18*41.85±10.53*利培酮组（n＝33）95.50±15.67 74.40±8.54 59.60±8.42*43.57±5.96*联合组（n＝35）93.97±8.82 73.93±5.66 58.33±5.19*45.83±9.21*总分减分率（%）齐拉西酮组（n＝33）32.61±4.62 51.09±8.58 73.79±9.71利培酮组（n＝33）30.57±10.67 48.55±19.62 71.31±11.62联合组（n＝35）30.64±10.86 50.31±7.37 70.81±9.38

2.2 三组治疗前后CDSS评分比较 治疗后第2周末齐拉西酮组和联合组CDSS评分均较各自治疗前下降（P＜0.05），治疗后第4、8周末三组CDSS评分均较各自治疗前下降（P＜0.05）；治疗后第2周末齐拉西酮组、联合组CDSS评分均低于利培酮组（P＜0.05），治疗后第4周末三组CDSS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后第8周末齐拉西酮组、利培酮组CDSS评分均高于联合组（P＜0.05）。见表2。

表2 三组治疗前后CDSS评分比较（±s）

表2 三组治疗前后CDSS评分比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0．01；与同期利培酮组比较，△P＜0．05；与同期联合组比较，＃P＜0.05

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2.3 三组不良反应比较 齐拉西酮组、联合组常见不良反应为嗜睡、头晕、恶心、便秘、激越焦虑等，利培酮组主要表现为锥体外系反应、口干、便秘、视物模糊、月经异常等。三组不良反应均较轻，齐拉西酮组有2例、联合组有1例出现QT间期延长，但均未达到停药标准，利培酮组有1例因月经异常退出。齐拉西酮组总不良反应发生率为48.48%（16／33），利培酮组总不良反应发生率为80%（28／35），联合组总不良反应发生率51.43%（18／35）。两两比较发现，齐拉西酮组总不良反应发生率低于利培酮组（χ2＝6．03，P＜0．05），齐拉西酮组与联合组比较差异无统计学意义（χ2＝0．06，P＞0．05），联合组总不良反应发生率低于利培酮组（χ2＝6．34，P＜0．05）。见表3。三组治疗前血常规、血生化、心电图、尿常规检查均未见异常。

表3 三组不良反应比较［n（%）］

3 讨论

Kreaplin早期研究表明，抑郁为精神分裂症的常见症状。精神分裂症伴抑郁的可能发生机制主要有以下几种观点［6］：（1）与精神症状相关，患者长期受到精神病性症状（如幻觉、妄想等）支配，继而产生情绪低落、焦虑、抑郁等反应，成为精神分裂症的组成部分；（2）与药物不良反应相关，抗精神病药物导致的抑郁，Bressan RA等［7］研究发现纹状体多巴胺D2受体被抗精神病药拮抗率越高越易出现抑郁症状；（3）与疾病转归有关，随着自知力恢复，病情好转，患者受到社会歧视，感到自卑、羞愧，心理压力大，再适应社会困难，而造成抑郁。李献云等［8］国内学者还研究发现，精神分裂症患者的抑郁症状与性别、发病年龄、读书年限、病程及前驱期长短无关，在首发精神分裂症急性期，抑郁症状仅与简明精神病评定量表（BPRS）焦虑抑郁因子有关，而在治疗后缓解期与阴性、阳性症状以及社会功能均有密切的相关性，这提示精神分裂症除了典型的阳性症状群和阴性症状群外，急性期抑郁症状可能是一个独立的症状群。Koreen AR等［9］研究认为，首发精神分裂症在急性期其抑郁程度表现尤为突出，随着治疗的开展，一旦精神病性症状改善，其抑郁程度将得到明显缓解，这提示抑郁症状可能是精神分裂症病程的一个组成部分。这对及时发现并有效治疗伴发抑郁症状的精神分裂症患者意义重大。精神分裂症患者有着极高的抑郁发生率，是一种造成患者自杀的相关危险因素，而CDSS可对精神分裂症抑郁症状进行特异性评价，能更直观、更有效地评价药物对精神分裂症抑郁症状的疗效。本研究结果中不难看出，PANSS总分降低后，CDSS总分也相应降低，表明精神分裂症患者的精神病性症状改善后，抑郁症状也随之缓解。

精神分裂症后抑郁症状在临床中相当常见，也日益受到重视。本临床试验采用随机、开放、平行对照设计，以齐拉西酮组、齐拉西酮联合心理治疗组为研究对象，以利培酮组作对照。齐拉西酮属苯异噻唑哌嗪类衍生物，是一种新型抗精神病药物，对急慢性精神分裂症所致的阳性症状（幻觉、妄想、思维紊乱、敌意等）和阴性症状（反应迟钝、情绪淡漠、社交冷淡、意志脆弱、少语等）均具有较好的治疗效果，并且对抑郁、焦虑等情感障碍同样具有较好的治疗效果。主要通过阻断D2受体减轻精神病阳性症状，对5-HT2A的受体及5-HT1D的受体产生拮抗作用，并对5-HT1A的受体产生激动作用，并可使突触对去甲肾上腺素、5-HT的摄取产生抑制。从而能使突出间隙5-HT和NE浓度增高，因此具有强大的情绪调节作用，从而有直接抗抑郁作用［10］；同时，齐拉西酮与H1受体等其他神经递质的亲和力较弱，故出现体质量增加、血清泌乳素水平升高和抗胆碱能不良反应等问题较少见［11］。而利培酮则是一种选择性单胺能拮抗类药物，其能够强有力地拮抗多巴胺D2受体，同时通过结合5-HT2受体平衡中枢系统多巴胺与五羟色胺的拮抗作用，缓解精神病阳性症状以及稳定情感症状。在治疗后第2周末时齐拉西酮组、联合组抑郁症状有明显改善，表明齐拉西酮改善抑郁症状起效较快，其机制可能是服用小剂量的齐拉西酮时，齐拉西酮首先与5-HT受体结合，具有强效激动5-HT1A受体、高度阻断5-HT1D和5-HT2C受体效应，即产生了抗抑郁、抗焦虑的作用［12，13］。

本研究发现，在精神分裂症急性治疗期，齐拉西酮、利培酮均能有效改善精神病性症状，齐拉西酮治疗精神分裂症的疗效与利培酮相当，这与目前国内外的相关研究结果较为一致［14，15］。本研究结果显示，齐拉西酮组与利培酮组均存在一定不良反应，但都比较轻微，且患者耐受性较好。齐拉西酮、利培酮对精神分裂症阴性症状的有效治疗、安全性较高，不良反应发生少，患者的代谢指标影响较小可能是它们能够治疗精神分裂症伴发抑郁症状的另一个重要原因［16］。治疗后第8周末时齐拉西酮组与利培酮组对抑郁症状治疗疗效相当，齐拉西酮联合心理治疗组疗效更明显，说明认知心理治疗对抑郁症状具有改善作用。认知治疗是Aaron Beck创立的，是基于这样一个模型，认为心理障碍源于功能不良的思维，从而导致人的情绪、行为发生改变，修正功能不良性思维可以改善患者的抑郁症状。Sim K等［17］的研究提示伴有抑郁症状者自知力较完整，但生命质量较差，可能与其将疾病归因于社会支持不满意和负性环境等有关，心理治疗可以通过纠正患者不合理的信念，改善其抑郁情绪。

本研究结果显示，各组不良反应均较少，程度较轻，具有较高的安全性，用药依从性好。齐拉西酮组、联合组的常见不良反应为嗜睡、头晕、便秘、恶心等，利培酮组主要表现为口干、锥体外系反应、便秘、视物模糊、便秘、头晕等，但是反应不强烈且不严重，无需停药治疗。其中齐拉西酮组有2例、联合组有1例出现QT间期延长，提示临床用药时需监测心功能变化。

综上所述，在治疗急性期精神分裂症的阳性、阴性症状及抑郁症状方面齐拉西酮与利培酮均疗效显著，而齐拉西酮改善抑郁症状起效较快，安全性相对较高，随着病情好转、患者自知力恢复，心理治疗对抑郁情绪的改善逐渐突出，齐拉西酮可以作为伴有抑郁症状精神分裂症患者治疗的首选药物之一。

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A clinical study of ziprazidone combined with psychotherapy in the treatment of schizophrenia with depressive symptoms．

WANG Yanhu，MU Chaojuan，LIU Lanfen．
Shandong Mental Health Centre，Jinan 250014，China

Objective To explore the clinical efficacy and safety of ziprazidone combined with psychotherapy in the treatment of schizophrenia with depressive symptoms.Methods101 schizophrenic patientswere randomly divided into ziprazidone group（n＝33），risperidone group（n＝33），ziprazidone combined with psychotherapy group（combination group，n＝35）treated with corresponding treatment for 8 weeks.Clinical efficacy was assessed with Positive and Negative Syndrome Scale（PANSS），Calgary Depression Scale for Schizophrenia（CDSS）at baseline and at the end of the 2nd，4th，8thweek of the treatment.Adverse reaction was assessed with Treatment EmergentSymptom Scale（TESS）.ResultsTotal scoresand all factor scores of PANS Sat the end of the 4thand 8thweek in three groups decreased significantly compared with the baseline（P＜0.05）.Scores of CDS Sat the end of the 2ndweek in ziprazidone group and combination group decreased significantly compared with the baseline（P＜0.05）；scores of CDS Sat the end of the 4thand 8thweek in three groups were significantly lower than those at baseline（P＜0.05）.Scores of CDS Sat the end of the 2ndweek of the treatment in ziprazidone group and combination group were significantly lower than that in risperidone group（P＜0.05）.Scores of CDS Sat the endpoint in ziprazidone group and risperidone group were significantly higher than that in combination group（P＜0.05）.Incidence rates of adverse reactions in ziprazidone group and combination group were significantly lower than that in risperidone group（P＜0.05）.ConclusionZiprazidone has an evident effect equivalent to risperidone in the treatment of schizophrenia；ziprazidone takes effect more quickly at the improvement of depressive symptoms，and has higher safety.When combined with psychotherapy，ziprazidone can improue depressive symptoms better.

Schizophrenia Depressive symptoms Ziprazidone Risperidone Psychotherapy

R749.3

A

2095－9346（2015）－06－0433－04

10.3969／j.issn.2095－9346.2015.06.010

2015－07－01）

（

2015－09－01）

山东省医药卫生科技发展计划项目（编号：2014WS0114）

250014 山东济南，山东省精神卫生中心