原发性单侧症状帕金森病患者脑黑质DTI和SWI的特点及其预后评估价值

舒红格， 胡军武△， 朱元清， 王秋霞， 李 丽

原发性单侧症状帕金森病患者脑黑质DTI和SWI的特点及其预后评估价值

舒红格1， 胡军武1△， 朱元清2， 王秋霞1， 李 丽1

1华中科技大学同济医学院附属同济医院放射科，武汉 430030
2湖北省荆州市监利县人民医院放射科，荆州 433300

目的 研究原发性单侧帕金森病（Parkinson’s disease，PD）患者脑黑质的DTI及SWI特点，探讨PD的亚临床期和早期诊断及预后评估中功能磁共振的临床价值。方法 以10例原发单侧症状PD患者为PD组，并将导致其出现症状的症状对侧黑质作为早期PD组，将症状同侧黑质作为亚临床期PD组，另选年龄和性别相匹配的10名健康志愿者为对照组。分别予以磁共振DTI和SWI检查，测量计算双侧黑质区域的ADC值、FA值和CP值，并进行对比分析。结果 早期PD组的黑质FA值较亚临床期PD组和健康对照组FA值明显下降（分别为t＝－2.424，P＝0.038和t＝5.112，P＝0.001）；亚临床期PD组黑质FA值与对照组之间差异也有统计学意义（t＝6.214，P＝0.002）；对照组双侧黑质FA值之间差异无统计学意义（t＝－1.187，P＝0.301）。早期PD组、亚临床期PD组黑质部位ADC值与对照组之间差异均无统计学意义（分别为t＝0.140，P＝0.893和t＝0.334，P＝0.748）。早期PD组、亚临床期PD组与对照组黑质的CP值差异均有统计学意义（t＝－3.779，P＝0.007，t＝－2.132，P＝0.041）；PD组双侧黑质CP值差异无统计学意义（t＝0.332，P＝0.749）；对照组双侧黑质CP值差异无统计学意义（t＝－0.152，P＝0.883）。结论 PD患者早期和亚临床期就存在黑质铁异常沉积，并可能存在神经元的缺失或轴突功能受损。黑质部位FA及CP值分析可作为PD早期或亚临床诊断的线索之一，两者具有协同作用。

帕金森病； 早期帕金森病； 亚临床期帕金森病； 黑质； 扩散张量成像； 磁敏感成像

Key words Parkinson’s disease； early stage Parkinson’s disease； subclinical Parkinson’s disease； substantia nigra；diffusion tensor imaging； susceptibility weighted imaging

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种慢性进行性疾病，最主要的病理改变为黑质多巴胺（dopamine，DA）能神经元变性坏死和路易小体（Lewy body）的形成。中脑黑质多巴胺能神经元缺失被认为是PD发病的重要病理生理基础，病理研究证实，只有黑质多巴胺能神经元数目减少达到80%，才会出现PD症状，且病变初期症状常自单个肢体或单侧肢体开始，进而发展到对侧肢体［1］，提示PD患者存在较长的亚临床期。有资料显示，从PD的疑似病例到临床确诊所需平均时间为2.5年［2］。在PD亚临床期及早期积极进行非药物治疗如理疗、医疗体育、针灸、按摩等及营养保护神经治疗，可以延缓病情进展，减轻患者的致残率。所以，PD的亚临床期和早期诊断意义重大。本研究旨在从功能磁共振的角度探索PD的亚临床期和早期诊断及临床预后评估的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集同济医院门诊或住院原发单侧症状PD患者10例的临床和影像资料作为PD组，其中男6例，女4例，平均年龄53岁（44～67岁），出现症状时间为1个月～5年。PD组由至少2名主治以上神经内科医生进行神经系统检查，并依据Hoehn-Yahr分级量表进行分级，PD组患者均为1～1.5级。因为所有PD组的患者都是单侧肢体出现症状，所以将导致其出现症状的黑质（即症状对侧黑质）作为早期PD组，将另外一侧的黑质（即症状同侧黑质）作为亚临床期PD组。取年龄和性别与PD组匹配的健康志愿者10例作为对照组，所有志愿者神经体征和神经影像学检查为阴性。

1.2 MRI检查

采用GE1.5THD MR扫描仪，用8通道头颈联合线圈。常规MRI扫描序列包括矢状位T1WI、横轴位T1WI、T2WI和液体衰减翻转恢复序列（T2-FLAIR）。扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）采用平面回波序列（EPI），B＝1 000s／mm，TR＝10 000ms，TE＝95.8ms，25个采集方向，层厚4mm，层距0mm，FOV＝24cm×24cm，扫描矩阵128×128，激励次数NEX为1。采用ADW4.2p工作站Functool软件对DTI图像进行后处理，分别重建出FA图和ADC图，在黑质最大层面手动勾勒整个黑质（包括致密部和网状部）的轮廓界定兴趣区，测量出各兴趣区的ADC和FA值。SWI成像采用高分辨率3D-SPGR序列，翻转角30°，TR／TE:38／25ms，层厚／间距:1.5～2.0／0 mm，矩阵:512×384，空间分辨率为0.47mm× 0.63mm×2.00mm，激励次数NEX为0.75。同时得到幅度图和相位图，图像后处理在工作站经Functool软件处理，经过相位图的低通滤波、幅度图像应用相位掩模以及最小信号强度投影（min IP）等后处理技术而得到SWI图像。并在校正相位图上记录、计算黑质的校正相位（corrected phase，CP）值。

1.3 数据分析

采用SAS 8.1专业统计软件将所得数据两组之间分别进行配对t检验，比较PD组症状对侧和同侧黑质以及对照组黑质部位的ADC值、FA值以及CP值的差异，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

各兴趣区所得数据见表1，中脑层面显示双侧黑质见图1。

2.1 FA值的比较

早期PD组黑质FA值较亚临床组和健康对照组明显下降［分别为（0.254±0.083），（0.314± 0.022），（0.409±0.043）；t＝－2.424，P＝0.038和t＝5.112，P＝0.001］。对照组左右侧黑质FA值之间差异无统计学意义［分别为（0.406±0.046），（0.419±0.030）；t＝－1.187，P＝0.301］。亚临床期PD组黑质FA值与对照组之间差异也有统计学意义（t＝6.214，P＝0.002）。

2.2 ADC值的比较

早期PD组、亚临床期PD组黑质部位ADC值与对照组相比差异均无统计学意义，但是有增高趋势［分别为（7.013±0.643）×10－10，（7.113± 0.319）×10－10，（6.895±0.498）×10－10；t＝0.140，P＝0.893和t＝0.334，P＝0.748］。对照组左右侧黑质部位ADC值之间差异无统计学意义［分别为（6.980±0.611）×10－10，（6.721±0.395）×10－10；t＝1.251，P＝0.251］。早期PD组和亚临床期PD组黑质的ADC值差异无统计学意义［分别为（7.013±0.643）×10－10，（7.113±0.319）×10－10；t＝－0.261，P＝0.811）］。

2.3 CP值的比较

早期PD组与对照组黑质的CP值差异有统计学意义［分别为（－0.225±0.041），（－0.163±0.037）；t＝－3.779，P＝0.007］，亚临床期PD组与对照组黑质的CP值差异有统计学意义［分别为（－0.219±0.041），（－0.163±0.037）；t＝－2.132，P＝0.041］，亚临床期PD组与早期PD组的黑质CP值差异无统计学意义（t＝0.332，P＝0.749）；对照组左右侧CP值差异无统计学意义［分别为（－0.164±0.052），（－0.161±0.039）；t＝－0.152，P＝0.883］。

表1 各研究组黑质的FA值、ADC值和CP值（¯x±s，n＝10）Table1 FA value，ADC value and CP value of substantia nigra in each group（¯x±s，n＝10）

图1 中脑层面显示双侧黑质Fig.1 Bilateral substantia nigra on midbrain level

3 讨论

3.1 PD亚临床期及早期诊断的意义

PD由Tames Parkinson在1817年首次提出，是一种神经退行性运动功能障碍，并与特定的神经病理学改变相关的一组临床综合征。PD好发于老龄患者，临床主要表现为震颤、强直、运动减少、姿势维持障碍和痴呆。在亚临床阶段，脑内的DA系统已经失衡，但因出现纹状体代偿，比如神经元的兴奋性提高，DA受体的敏感性增强等，患者可以没有异常表现。黑质致密部神经元缺失达到80%以前，患者并不会出现临床症状，亚临床期症状隐匿，过渡到临床早期的时间窗比较长［3］。目前PD的诊断和病程、疾病的严重程度的评估一般采用UPDR评分和Hoehn-yahr分级标准。两者均以患者的临床症状和体征为依据，这样得出的诊断可能不够客观，尤其是早期PD患者症状轻或不典型，易被误诊。也有资料表明，在正常志愿者中有30%的人在临床神经系统检查中可以出现轻微的震颤症状［4］。这些也为尽早诊断PD以及及时采取针对性的治疗措施增加了难度。PD的亚临床期长，若能进行临床前期诊断，及早发现亚临床期PD，采用神经保护剂（如维生素E、SOD、谷胱甘肽及谷胱甘肽过氧化物酶、神经营养因子、塞利吉林）治疗，可能会延缓整个临床期的进程。而且在PD的亚临床期和早期可以采用非药物的物理治疗对PD进行积极干预，可以明显延缓亚临床期患者症状的出现，还可以尽量推迟抗震颤麻痹药物应用的时间。因此，从影像学角度找到PD的亚临床或早期诊断的客观依据意义重大。

3.2 兴趣区的选择及黑质病理生理改变在PD发生、进展中的意义

黑质是中脑最大的细胞核团，它位于大脑脚的背侧，贯穿中脑的全长，由脑桥灰质上界延伸至丘脑底核平面。从中脑的横切面上看，黑质呈半月形，边界清楚，是我们手动界定兴趣区的影像解剖基础（图1）。黑质铁蛋白的异常沉积是PD发病机制中的重要一环。研究发现，PD患者的黑质有过量的铁蛋白沉积，而异常沉积的铁蛋白的神经毒性作用会导致黑质多巴胺神经元的凋亡［5］。中脑黑质多巴胺能神经元缺失被认为是PD发病的重要病理生理基础。运用MR技术在体无创性检测黑质宏观形态、微观结构的改变以及黑质的代谢异常，对PD的诊断和PD的病理生理无创性研究均有重要意义。

3.3 DTI用于亚临床期及早期PD研究的意义

DTI是利用组织中水分子扩散运动存在的各向异性来探测组织微观结构的无创性功能成像方法［6］。DTI可以精确地计算出水分子扩散的方向和速度，其代表参数分别是FA值和ADC值，两者的改变对揭示脑组织的微观结构变化非常敏感。正常脑白质是有序的具有一定排列方向的结构，在病理状态下，白质的结构受到影响而发生改变。DTI能从两个方面显示和反映这些病理变化:扩散的各向异性值FA等降低；髓鞘和轴突的完整性破坏。黑质中主要是一些多巴胺能神经元，水分子扩散异性的参数FA可以反映神经细胞膜和纤维髓鞘的完整性以及白质结构的排列［7］。

Vaillancourt等［8］对14例PD早期患者及年龄匹配的对照组行DTI，PD患者黑质区出现各向异性减低，尤其在尾鳍部减低最明显，可与对照组明显区分。本研究结果与之部分吻合。黑质部位FA值降低的原因可能是:黑质部位多巴胺能神经元丢失或轴突功能受损以及小胶质细胞增生，导致该处白质纤维排列和结构紊乱，从而使局部组织各向异性减低和FA值下降。这也能从一定程度上解释PD患者黑质部位神经病理的改变。本研究中亚临床期和早期PD组与对照组之间的FA值的差异显著，提示PD亚临床期或早期就存在神经元微观结构或功能改变，所以FA值可能可以作为PD亚临床或早期诊断的线索之一。而PD组症状对侧和同侧之间的显著差异可以解释PD患者初期症状的不对称性，也为PD的疾病严重程度的评估提供了研究方向。总之，本研究结果表明，PD患者的黑质部位微观结构在早期就有明显改变，提示FA值可以在PD早期或亚临床诊断方面提供线索。

ADC值主要反映细胞外水分子在梯度场下扩散的速度。本组PD组和对照组黑质部位的ADC值无明显差异（P＞0.05）。一些文献也证实FA值能够比ADC值更敏感地反映出组织微观结构的改变［9］。ADC值对PD的早期及亚临床期诊断意义不大。

3.4 SWI用于亚临床期和早期PD研究的意义

许多病理生理研究表明，PD患者的病理生理基础之一是正常脑铁动态平衡被破坏。在体测量出脑内非血清铁的含量也许不仅可以有助于疾病的诊断和判断病情的进展，还能够预测病情的严重程度。

磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）是一项可以反映组织磁化属性的新的对比度增强技术。SWI可利用局部相位差异来显示脑铁的分布［10］。铁蛋白是顺磁性物质。铁沉积与正常脑组织之间的磁敏感性差异形成一个局部的小梯度场，使相位角发生偏转。相位图的一个重要特点就是它不受幅度的影响得到磁场变化图。因此，它是测量局部磁场变化的很好方法。利用相位信号强度计算公式可以得出相位改变与铁沉积的量呈负相关［11］。在相位图和SWI重建图上观察到双侧黑质的铁沉积区域及其边界。

单侧症状PD组症状对侧和同侧的CP值较对照组均明显减低，说明黑质在PD早期和临床症状出现之前就存在生化和病理的改变。Fearnley等［12］认为PD从多巴胺能神经元丢失到出现PD早期症状的潜伏期约为5年，本研究提示黑质CP值的监测对早期诊断和临床前期PD意义重大。相位图脑铁沉积的定量研究给PD的脑生化研究带来新视角。通过相位图能够在临床症状出现之前就检测出病理性铁沉积的增加。随着MR检查技术和设备的发展，MR对脑铁代谢、帕金森病发生机制、诊断、预防和治疗等方面有着广阔的应用前景，有望成为确定PD患病高危人群的一种重要的检查方法，从而可能进行症状前期的干预和治疗。

3.5 DTI和SWI联合应用在早期、临床前期PD患者脑黑质研究及预后分析中的价值

DTI和SWI对于亚临床期和早期诊断PD有重大意义，可以早期较敏感地对PD进行定量评估。两者对于早期和临床前期PD的诊断有协同作用，还揭示了PD发病机制的多个环节。SWI证实了PD患者黑质铁代谢异常。DTI对组织微观结构和功能改变敏感，反映神经元受损情况。本研究中早期及亚临床期PD组黑质FA值明显减低。但是DTI检查也有不足之处，就是不能准确选择兴趣区和消除部分容积效应影像，而SWI相位图和重建图上黑质边界非常清晰，正好可以弥补DTI的这一不足。将两者检查方法结合起来，可以提高早期PD诊断的敏感性和特异性。

总之，PD的早期诊断是困扰神经科医师的难题，黑质CP值及FA值的变化，在一定程度上反映了PD患者早期和临床前期脑铁沉积、神经细胞损伤等变化信息，为早期诊断PD提供较可靠的依据，也为临床诊断、治疗方案的确定提供参考。相信会有越来越多的影像新技术用于PD的诊断及疗效评估，其发展趋势是多种影像学检查手段的联合应用，以提供更有价值的信息，实现PD的早期甚至临床前期诊断及尽早介入治疗。

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（2014-07-22 收稿）

Characteristics of Diffusion Tensor Imaging and Susceptibility Weighted Imaging of Substantia Nigra in Patients with Idiopathic Parkinson’s Disease with Unilateral Symptoms（IPDUS）and Their Value in Evaluation of Prognosis

Shu Hongge1，Hu Junwu1△，Zhu Yuanqing2et al
1Department of Radiology，Tongji Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China
2Department of Radiology，Jianli People’s Hospital，Jingzhou 433300，China

Objective To investigate the characteristics of diffusion tensor imaging（DTI）and susceptibility weighted imaging（SWI）of substantia nigra（SN）in patients with idiopathic Parkinson’s disease with unilateral symptoms（IPDUS）and the clinical value of DTI and SWI in the diagnosis of PD at early or subclinical stage and the evaluation of prognosis.Methods Ten patients who were diagnosed as having IPDUS（PD group）were enrolled in this study as well as 10age-and sex-matched healthy volunteers（control group）.Contralateral SN served as early PD group and ipsilateral SN as subclinical PD group.DTI and SWI were performed in each patient and the apparent diffusion coefficient（ADC），fractional anisotropy（FA）and corrected phase（CP）values of each SN were measured and calculated.Statistic analysis was used for comparison of results between PD group and control group.Results The FA value was significantly lower in early PD group than in subclinical PD group and control group（t＝－2.424，P＝0.038and t＝5.112，P＝0.001respectively）.There was significant difference in the FA value between subclinical PD group and control group（t＝6.214，P＝0.002）.No significant difference was found in the FA value between the two sides of SN in the control group（t＝－1.187，P＝0.301）.No significant difference was noted in the ADC value between early PD group or subclinical PD group and control group（t＝0.140，P＝0.893and t＝0.334，P＝0.748）.The CP value of SN was significantly lower in PD groups（P＜0.05）.There was no significant difference in CP value between the two sides of SN in PD group（t＝0.332，P＝0.749）.No significant statistical difference was demonstrated in CP value between the two sides of SN in the control group（t＝－0.152，P＝0.883）.Conclusion Abnormal iron deposition in SN occurs in PD patients at early or subclinical stage，with neuron degeneration and／or axon function damage developed.The FA and CP values of SN may be a reliable clue for the diagnosis of PD at early or subclinical stage and they have synergistic effects.

R742.5

10.3870／j.issn.1672-0741.2015.03.023

舒红格，女，1978年生，医学博士，E－mail:shuhongge520＠163.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail:hjw62092＠aliyun.com