重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗后循环脑梗死的临床研究

张莉文，徐家立，刘新亚，何冬梅，李冠宇，龚大伟，徐德友，沈华超，郭彦勇，李康睿

后循环又称椎基底动脉系统，由椎动脉、基底动脉和大脑后动脉组成，主要供血给脑干、小脑、丘脑、枕叶、部分颞叶及上段脊髓［1］。大约有20%的脑梗死发生在后循环，其梗死将可能导致这些重要结构的缺血、坏死，引起严重的神经功能缺损。在临床上患者病情重，进展快，早期合并意识障碍多，预后差，病死率高。因此，早期进行溶栓治疗显得尤为重要，可以使部分闭塞的血管获得再通，从而降低致残率、提高存活率、改善患者的预后。美国国立神经病学与卒中研究院（NINDS）首次证实缺血性卒中患者使用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt－PA）治疗可获益，但是却把椎－基底动脉梗死患者排除在外［2］。本研究通过病例对照研究设计，回顾性分析后循环脑梗死患者接受rt－PA 静脉溶栓治疗的效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2010年1 月—2014 年12月我院神经内科住院治疗的后循环脑梗死患者临床资料，根据预先制订的纳入、排除标准选取符合要求的研究对象。本研究计纳入研究对象53 例，男性31例，女性22 例，年 龄69.8 岁±10.8 岁（45 岁～91岁），≥80岁9例（17%）。溶栓组27例，非溶栓组26例。溶栓组与非溶栓组发病时间差异无统计学意义，溶栓组平均发病时间为3.8h±1.1h（1.5h～6h），发病时间在3h以内者8例（29.6%）、3h～4.5h者12例（44.4%）、4.5h～6h者7例（25.9%）。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：符合NINDS急性缺血性脑卒中患者；符合牛津郡社区卒中项目（OCSP）分型的后循环脑梗死患者；年龄≥18岁；发病6h以内；头颅CT 或者MRI排除脑出血；患者本人或家属签署了溶栓治疗的知情同意书；临床资料完整的患者。排除标准：存在溶栓治疗禁忌证的患者；其他不适合作为研究对象的患者。

1.3 研究方法 ①依据病历资料提取研究对象临床数据，包括年龄、性别、危险因素、病史、症状及体征、影像学检查、实验室检查及治疗方案等；记录就诊时的NIHSS评分。②依据研究对象是否接受rt－PA 静脉溶栓治疗将其分为溶栓组和非溶栓组。溶栓组给予rt－PA（0.6mg／kg或0.9mg／kg，最大剂量不超过90 mg）溶栓治疗，其中10%静脉注射1min，90%静脉滴注1h，溶栓后24h复查头颅CT，若无出血则加用抗血小板聚集或抗凝等治疗。非溶栓组不给予rt－PA 溶栓治疗，直接给予抗血小板聚集或抗凝等治疗。③随访：发病24h、7d及12周后的美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）评分；发病24h及7d后的脑出血转化情况；12周后的死亡情况。④评价指标：NIHSS≤1分或较基线水平改善≥4分定义为早期（24h、7d）改善［1］。根据上述指标评价rt－PA 静脉溶栓治疗的疗效。评价rt－PA 治疗后循环脑梗死的安全性指标为脑出血转化、患者死亡情况。脑出血转化评价指标分为无症状性脑出血（Ⅰ型）和症状性脑出血（Ⅱ型）。

1.4 统计学处理 计量资料符合正态分布的采用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验方法分析；不符合正态分布则采用中位数（四分位数间距）表示，采用秩和检验分析。计数资料以频数或百分数表示，采用交叉表χ2检验分析，如理论频数≤5，采用Fisher确切概率法。应用多因素Logistic回归分析探索脑出血和死亡的危险因素。采用SPSS 软件包分析，以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 溶栓组与非溶栓组基线情况 Kolmogorov－Smirnov检验表明所有计量数据均为正态分布。溶栓组和非溶栓组患者间基线资料差异无统计学意义（见表1）。

2.2 疗效分析 发病24h及7d后两组NIHSS评分无统计学意义。溶栓组24h、7d早期改善情况优于非溶栓组。发病12周后随访结果显示：溶栓组与非溶栓组的NIHSS评分差异无统计学意义（见表2）。

2.3 安全性分析 出血转化情况分析显示24h、7d后53例研究对象中有4例发生脑出血，溶栓组3例，其中1例为症状性脑出血，非溶栓组1例为症状性脑出血，溶栓组与非溶栓组脑出血和症状性脑出血（P＝1.00）比较差异无统计学意义。12周后随访，53例研究对象无失访病例，死亡1 1例，其中溶栓组5例（18.5%），非溶栓组6例（23.1%），差异无统计学意义（P＝0.68）。详见表2。

表1 后循环急性脑梗死患者溶栓组与非溶栓组基线信息比较

表2 rt－PA 治疗后循环急性脑梗死患者疗效及安全性比较

2.4 脑出血及死亡危险因素分析 多因素Logistic回归分析表明，下述因素均非脑出血或死亡的独立危险因素（P＞0.05）：是否溶栓治疗、发病时间（6h 以内）、年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、高血脂、房颤、冠心病史、脑梗死病史、服用抗血小板／华法林药物史、收缩压、舒张压、NIHSS评分、血红蛋白、血小板计数、红细胞压积、INR、APTT、纤维蛋白原、总胆固醇、低密度脂蛋白和三酰甘油。

3 讨 论

脑细胞可逆性缺血转为不可逆梗死，为一渐进发展的动态过程，受到血管闭塞部位、侧支循环情况等多种因素的影响［3］。对于后循环脑梗死，早期治疗的关键是尽早开放侧支循环，抢救缺血半暗带区脑组织，恢复缺血区脑血流供应，减少脑组织的不可逆性损伤。

重组组织型纤溶酶原激活剂是目前治疗急性缺血性卒中最有效的药物，时间窗内溶栓是唯一被证实可以减少急性缺血性卒中生存患者残疾率的治疗方法［4］。在经典的溶栓干预模式下，时间窗是溶栓干预决策的一个重要参考指标，自NINDS研究以来的20年当中，溶栓时间窗在早期一直被公认为3h；直到2010年公布的ECASS Ⅲ研究，才首次证实急性缺血性卒中发病3h～4.5h溶栓仍可以获益，后逐渐将时间窗扩展至4.5h［2，4，10］。虽然亚组分析发现急性椎－基底动脉脑梗死患者可从rt－PA 治疗中获益，但证据缺乏足够的推荐力度；并且所谓的溶栓时间窗一直都是针对前循环脑梗死而言的，对于后循环脑梗死的溶栓治疗时间窗尚未达成一致意见，更无明确的规定。有文献报道，后循环脑梗死病死率高、侧支循环丰富，溶栓时间窗根据具体情况可放宽至12h～24h，甚至更长。而近期公布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中也指出，由后循环大动脉闭塞导致的严重卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可在有条件的单位进行动脉溶栓，虽目前有在发病24h内使用的经验，但也应尽早进行避免时间延误（Ⅲ级推荐，C级证据）。目前在国际上和国内，前循环缺血性疾病的溶栓治疗无论是动物实验还是临床试验研究都是比较成熟的；而在后循环缺血性卒中溶栓治疗研究中，尚缺乏相应的动物实验，临床试验研究也多为回顾性研究，极少有大样本的随机对照性研究，其原因可能是此类患者病情均较重、病死率高。本研究旨在评估rt－PA静脉溶栓治疗后循环脑梗死的有效性和安全性。

NIHSS评分是广为人知的评价急性卒中患者神经功能缺损程度的量表，其信度和效度经临床试验证实较高。它衡量脑卒中严重程度，梗死部位越重要、面积越大，NIHSS评分越高、预后越差，而治疗前后NIHSS评分的变化是判断疗效的一个重要指标。然而，在此需要指出的是：虽然目前临床上广泛使用NIHSS 评分，来评估后循环脑梗死的神经功能缺损程度；但是评价NIHSS信度和效度的临床实验纳入人群大多数选择前循环卒中患者，后循环卒中患者并未进行全面的评价，该量表在后循环卒中所分配的分值权重较前循环少［11］。所以，有人提出改良MRI－PC－ASPECTS联合NIHSS预测后循环缺血性脑卒中功能预后的准确性更好［12］，此提议临床上尚未被广泛采用。

本研究采用发病时间窗在6h内的后循环脑梗死患者，分别给予rt－PA 溶栓治疗和非溶栓治疗，评价治疗的疗效。发现溶栓组与非溶栓组纵向比较（24h、7 d、12周）NIHSS评分均有所下降，但两组间比较差异无统计学意义。然而，基于NIHSS 评分的早期改善率，溶栓组却明显高于非溶栓组，提示rt－PA 溶栓可改善后循环脑梗死患者的神经功能，在临床应用中是有效的。

虽然静脉使用rt－PA 的疗效已得到肯定，但脑出血转化是溶栓治疗的主要并发症，可导致患者病情急剧恶化甚至死亡，从而给临床静脉溶栓带来顾虑，使部分患者在有限的时间窗内失去治疗机会［13］。本研究表明，溶栓组出血转化情况较非溶栓组有所增加，但两者比较差异无统计学意义。即与非溶栓治疗比较，rt－PA 静脉溶栓治疗后循环脑梗死患者并未明显增加患者的出血转化和死亡风险，提示rt－PA 静脉溶栓治疗后循环脑梗死是相对安全的。虽然有研究表明，许多独立危险因素可造成溶栓后脑出血转化，如基线收缩压、基线舒张压、基线血糖、心房纤颤等，但这些结果基本基于前循环脑梗死的研究，而缺乏后循环脑梗死的研究数据。本研究的多因素Logistic回归分析表明，那些可能增加前循环溶栓后出血转化风险的危险因素，在后循环脑梗死患者的溶栓治疗中却没有造成相应的风险。但该结论因样本量偏小，尚需进一步证实。

综上所述，使用rt－PA 对后循环脑梗死患者进行静脉溶栓治疗，能够改善发病24h及7d的神经功能。与传统非溶栓治疗方式比较，rt－PA 没有增加出血转化和患者死亡的风险。由于本研究为回顾性研究，且样本量偏少没有进行分层分析，因此rt－PA 治疗后循环脑梗死患者的疗效与安全性尚需进一步评价。

［1］ 中国后循环缺血的专家共识（2006版）［J］.中华内科杂志，2006，45：786－787.

［2］ Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt－PA Stroke Study Group［J］.N Engl J Med，1995，24：1581－1587.

［3］ Hsia AW，Edwards DF，Morgentern LB，et al.Racial disparities in tissue plasniinogen activator treatment rate for stroke：Apopulation based study［J］.Stroke，2011，42：2217－2221.

［4］ 重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中中国专家共识（2012版）［J］.中华内科杂志，2012，51：1006－1010.

［5］ Sandercock P，Wardlaw JM，Lindley RI，et al.The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6hof acute ischaemic stroke（the third international stroke trial［IST－3］）：A randomized controlled trial［J］.Lancet，2012，379：2352－2363.

［6］ Wardlaw JM，Murray V，Berge E，et al.Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke：An updated systematic review and meta analysis［J］.Lancet，2012，9834：2364－2372.

［7］ Hacke W，Donnan G，Fieschi C，et al.Association of outcome with early stroke treatment：Pooled analysis of ATLANTIS，ECASS，and NINDS rt－PA stroke trials［J］.Lancet，2004，363：768－774.

［8］ Ahmed N，Wahlgren N，Grond M，et al.Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3－4.5 h after an acute stroke：An updated analysis from SITS－ISTR［J］.Lancet Neurol，2010，9：866－874.

［9］ Lees KR，Bluhmki E，von Kummer R，et al.Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke：An updated pooled analysis of ECASS，ATLANTIS，NINDS，and EPITHET trials［J］.Lancet，2010，375：1695－1703.

［10］ Hemmen TM，Rapp KS，Emond JA，et al.Analysis of the national institute of neurological disorders and stroke tissue plasminogen activator studies following European Cooperative Acute Stroke Study Ⅲpatient selection criteria［J］.J Stroke Cerebrovasc Dis，2010，19：290－293.

［11］ 常思远，许予明.NIHSS 的再评价［J］.神经损伤与功能重建，2011，6：305－308.

［12］ 王崇，王建明，严严，等.改良MRI－PC－ASPECTS联合NIHSS预测后循环缺血性脑卒中预后价值研究［J］.实用医学杂志，2014，30：1408－1411.

［13］ 苏敏，杨卫新，王万华，等.急性缺血性卒中重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓致出血性转化及其预后的危险因素分析［J］.中华神经科杂志，2011，44：754－758.