腔内应用恩度和顺铂治疗恶性胸腔积液疗效及安全性临床研究

逄宗欣??孙萱

[摘要] 目的 研究重组人血管内皮抑制素（恩度）联合顺铂（DDP）腔内注射治疗恶性胸腔积液的临床疗效和不良反应。方法 随机对照观察46例恶性胸腔积液患者的腔入治疗情况，其中恩度联和顺铂组（A组）21例，单纯顺铂组（B组）25例；3次为1个疗程。1个疗程结束后进行疗效评价，非PD的患者再进行1个疗程，腔内应用2个疗程后再次评效，进行对照观察。 结果 A组总有效率为61.90%，B组总有效率为44.00%，两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）；A组总的不良反应率为38.10%，B组总的不良反应率为32.00%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 恩度联合顺铂腔内注射治疗恶性胸腔积液的临床疗效较单药顺铂略有提高，而不良反应未见明显增加，值得临床进一步推广研究。

[关键词] 恩度；顺铂；恶性胸腔积液；置管引流

[中图分类号] R730.5 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2015）04-176-03

恶性胸腔积液是临床中晚期肿瘤患者比较多见的一种并发症，最常见原因以肺癌（约占35%）、乳腺癌（约占20%）、淋巴瘤和白血病（约占20%）常见[1]。患者初期可无明显不适，随着积液量的增多，患者可出现呼吸困难、咳嗽、胸痛等不适症状，导致患者生活质量明显下降，甚至引起呼吸循环衰竭，明显减少了患者的生存时间，通常肿瘤患者一旦出现胸水，生存期仅为数月，甚至短至数周。

抗癌药物已广泛用于恶性胸腔积液的胸膜腔内化疗[2-3]。从理论上来讲生物靶向类药物恩度联合细胞毒类药物DDP会具有协同作用从而可提高胸腔内注入化疗的临床效果[4]。为了寻找在临床上更好控制恶性胸腔积液的方法，我们对46例于2012年8月～2014年5月在我医院确诊的恶性胸腔积液患者应用恩度联合顺铂胸腔注入治疗，取得了良好的胸水控制效果，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取46例恶性胸腔积液患者，其中男30例，女16例，年龄40～75岁，平均（61.2±5.3）岁。肺癌31例，乳腺癌10例，直肠癌12例，胃癌2例，食管癌2例，肝癌2例。所有患者均经B超或CT证实有中、大量胸腔积液。患者都有病理诊断的原发性恶性肿瘤，胸水细胞学检查都发现有癌细胞或可疑癌细胞。这些患者均经临床评估，KPS评分≥60，血常规、肝肾功能及心脏功能基本正常，预计生存期≥3月。46例分为两组，A组21例胸腔恩度加顺铂腔入治疗；B组25例单纯胸腔腔入顺铂治疗。A、B两组患者在男女比例、年龄、肿瘤分期、细胞病理类型、KPS评分、对治疗的依从性等方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

给予患者胸腔穿刺置管引流胸水，胸水引流结束后，A组21例患者给予腔内注射恩度（山东先声麦得津生物制药有限公司，S20050088）45mg/次，联合顺铂（齐鲁制药有限公司，H20045501）40mg/次，d1、d4、d7给药；3次为1个疗程。B组25例患者给予腔内注射PDD 40mg/次，d1、d4、d7给药；3次为1个疗程。1个疗程结束后进行疗效评价，非PD的患者再进行1个疗程，腔内应用2个疗程后再次评价。

1.3 疗效评价

疗效评定标准采用世界卫生组织（WHO）制定的评价标准进行客观治疗效果的评估。完全缓解（CR）的定义为，胸腔积液完全消失并且持续4周以上。部分缓解（PR）的定义为，胸腔积液较治疗前减少50%以上（以B超检查所见积液最大深度为准），并且持续4周以上。疾病稳定（SD）的定义为，胸腔积液较治疗前减少不足50%或者增加不超过25%（以B超检查所见积液最大深度为准）。疾病进展（PD）的定义为，胸腔积液较治疗以前增加超过25%以上。

1.4 统计学方法

对本次研究结果数据处理应用SPSS16.0统计软件包进行统计分析，两组率的比较采用x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果

恩度联合顺铂组（A组）患者胸水完全消失6例，胸水明显减少7例，按照世界卫生组织（WHO）的疗效评价标准，CR 6例（28.57%），PR 7例（33.33%），NC 8例（38.10%）。单纯顺铂组（B组）患者胸水完全消失1例，胸水明显减少10例，按照世界卫生组织（WHO）的疗效评价标准疗效评价标准，CR 1例（4.00%），PR 10例（40.00%），NC 14例（52.00%）。治疗组和对照组总有效率分别为61.90%和44.00%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 不良反应

不良反应观察白细胞、血红蛋白、血小板等血

分析变化、肝肾功变化以及恶心、呕吐、胸闷、胸痛、疲乏、心律失常等临床不适反应。患者A组和B组总的不良反应率分别为38.10%和32.00%，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3 讨论

恶性胸腔积液是临床晚期肿瘤患者常见的并发症之一，其主要产生机制有如下如下几种原因。（1）恶性肿瘤合并发生胸膜转移时，胸膜的通透性会增加，大量的恶性细胞内的蛋白会进入胸膜腔，使胸腔积液的胶体渗透压增高；（2）恶性肿瘤的直接浸润和合并的炎症会使毛细血管的通透性增加；（3）恶性肿瘤和其形成的瘤栓会阻塞毛细血管和淋巴管，或者合并纵隔淋巴结转移，使胸水的回流受阻，毛细血管静水压增高；（4）肺部恶性肿瘤导致的肺不张会使胸腔内压进一步降低，有利于胸水产生；（5）恶性肿瘤直接侵犯心包、继发的低蛋白血症、并发肺栓塞或者在放射治疗或化学治疗的过程中并发的纤维化都可增加胸腔积液的产生；（6）恶性淋巴瘤导致的胸导管阻塞、破裂，从而产生乳糜胸[5]。患者可出现呼吸困难、咳嗽、心悸、胸痛等不适症状，导致患者生活质量明显下降，甚至引起呼吸循环衰竭，明显减少了患者的生存时间，生存期仅为数周至数月。目前恶性胸腔积液的治疗方法主要包括胸腔穿刺置管引流、胸腔内注入药物治疗、放射治疗、手术治疗等。临床实际治疗过程中我们一般首选胸腔穿刺只管引流胸水后腔内注入药物治疗，其中又以胸腔内化疗为主[6]。腔内化疗注入化疗药物不仅可以在胸膜局部起到杀灭肿瘤细胞的作用，更可以刺激胸膜造成化学性胸膜炎，导致胸膜粘连、胸膜腔闭塞、固定，达到控制胸水的目的，目前临床疗效明显，但胸腔内局部化疗会引起胸膜广泛纤维化及粘连，也有少部分患者会对化疗药物产生耐药性，因此目前国内外学者正在努力寻求一种高效低毒的治疗方法，化疗药物联合其他治疗方法特别是生物免疫治疗引起了诸多专家的重视[7]。endprint

近年来多项研究表明，恶性胸腔积液形成的重要机制之一就是癌细胞浸润或转移至胸膜后引起血管内皮生长因子（VEGF）水平的升高、血管通透性增加及肿瘤新生血管的形成。Fang等[8]在治疗小鼠恶性积液模型的研究研究过程中发现随着胸水中VEGF的增高积液量明显减少，我国学者的研究也表明，恶性胸水的产生与某些介质例如血管内皮生长因子（VEGF）有关[9]

重组人血管内皮抑制素（恩度）在抗肿瘤的过程中是通过抑制形成血管的内皮细胞的迁移，从而减少肿瘤新生血管的形成，减少肿瘤细胞的血供营养及氧气供给，抑制肿瘤细胞的增殖或转移[10]。顺铂（DDP）是以脱氧核糖核苷酸（DNA）为靶点的细胞周期非特异性细胞毒类药物，它作用于DNA链内、链间交链，形成DDP-DNA复合物，从而干扰肿瘤细胞的DNA合成，顺铂抗癌谱广、抗肿瘤作用强、和多种抗肿瘤药有协同作用、并且无交叉耐药，是目前临床联合化疗中最常用的药物之一[11]。研究表明顺铂单药胸腔内注入，其控制胸水有效率约50%左右[12]。

本研究结果显示，重组人血管内皮抑制素（恩度）联合顺铂腔入化疗控制恶性胸腔积液，临床疗效较好，用药安全性较高，没有明显增加化疗药的不良反应，患者耐受性较好，有效地改善了患者的临床症状，明显提高了患者的生活质量，值得临床上进一步推广研究。

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（收稿日期：2014-10-13）endprint