WHO《潜伏性结核感染管理指南》要点解析及我国研究现状

裴宁 卢水华



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WHO《潜伏性结核感染管理指南》要点解析及我国研究现状

裴宁 卢水华

为了更好地遏制活动性结核病，2015年初世界卫生组织发布了《潜伏性结核感染管理指南》(简称“《指南》”)。笔者就该《指南》中如何界定高危人群、潜伏性感染的筛查流程和筛查手段、预防性治疗方案等进行详细解析；同时介绍了我国的研究现状，以期能为我国的潜伏性结核感染的管理提供参考。

潜伏性结核/预防和控制； 临床方案

结核分枝杆菌潜伏感染(LTBI)是指宿主感染结核分枝杆菌后对结核分枝杆菌抗原存在持续的免疫应答，但无临床活动性结核病证据的一种特殊状态[1]。潜伏性感染者如不进行治疗，约有5%～10%会发展成活动性结核病，在伴有免疫抑制疾病的人群中，这一比例更大[2]。通过早期鉴别和预防性治疗可以有效地降低发病的风险。为了更好地遏制活跃性结核病，2014年11月20日世界卫生组织发布了《潜伏性结核感染管理指南》(简称《指南》)[3]。《指南》主要就界定高危人群、潜伏性感染的筛查手段、预防性治疗方案及治疗的监测评价进行了全面阐述，实用性及可操作性较强。笔者对《指南》的要点做一介绍，同时结合我国研究现状，谈谈看法，希望能对临床医生深入理解和应用《指南》提供帮助。

一、如何界定LTBI的高风险人群

目前全球范围内有将近1/3的人感染了结核分枝杆菌[4]，对如此庞大的人群均进行LTBI的检测和治疗是不现实的，不仅花费巨大，管理困难，还要承担严重药物不良反应的风险。所以《指南》推荐对那些容易发展成为活动性结核病并能够从预防性治疗中获益的高风险人群进行LTBI的检测和预防性治疗。

容易发展为活动性结核病的高风险人群主要为两类：一是由于各种临床或其他因素造成免疫功能低下的人群，包括合并HIV感染者、接受肿瘤坏死因子(TNF)-α拮抗剂治疗的患者、透析、器官移植、矽肺患者，等等。二是有可能暴露于结核病患者的人群，包括成人及儿童的结核病密切接触者、囚犯、卫生工作者、结核病高负担地区的移民、流浪者，等等。

由于结核病疫情及国情的差别，目前各国结核病控制策略不尽相同，所以《指南》建议对于结核病发病率低于100/10万的高及中高收入国家，对所有合并HIV感染、成人及儿童的结核病密切接触者、接受TNF-α拮抗剂治疗的患者，以及透析、器官移植、矽肺患者进行LTBI的筛查，资源许可的情况下推荐对囚犯、卫生工作者、结核病高负担地区的移民、流浪者、药物滥用者进行LTBI的筛查，但不建议常规对糖尿病、酗酒、吸烟、低体质量人群进行LTBI的筛查与治疗，除非他们合并前二种情况。 《指南》对资源有限或中低收入国家推荐仅对HIV感染者及<5岁的家庭密切接触者进行LTBI的筛查及治疗。

二、LTBI的筛查

《指南》推荐对高危人群采用症状、影像学及结核菌素皮肤试验(TST)或 γ-干扰素释放试验(IGRAs)进行筛查和检测，具体如下。

(一)症状及影像学筛查

《指南》推荐在对高危人群进行LTBI筛查时，采用症状或症状与胸部影像学所见相结合的筛查流程，其主要目的就是在进行预防性治疗之前排除活动性结核病。症状筛查主要包括询问受试者是否有咳嗽、发热、咯血、胸痛、乏力、盗汗、气短、体质量减轻等结核病可疑症状；如果存在上述症状，需要先进行结核病或其他疾病的排查，对无症状的受试者，可直接进行TST或IGRAs的检查，检查阳性者需要进行胸部影像学检查，影像学异常则继续进行结核病或其他疾病的排查，只有影像学正常者方可进行预防性治疗。

(二)LTBI的检测方法

《指南》推荐的检测方法为TST或 IGRAs。 TST是检测LTBI的经典方法，经济简便，是一种成熟的检测方法；但特异度和敏感度受多种因素的影响，可出现假阳性或假阴性结果，引起假阳性的常见因素为卡介苗(BCG)接种及非结核分枝杆菌(NTM)感染；而当受试者为6～8周内发生的结核分枝杆菌感染、合并病毒或细菌感染、慢性肾衰、低蛋白血症、免疫抑制、营养不良、老年等则会出现假阴性结果，另外TST还存在费时(需要48～72 h)、需要受试者回访、皮试操作和结果解释存在主观依赖性等缺点[5]。

IGARs为近年新发展起来的检测方法，主要原理是受到结核分枝杆菌抗原刺激致敏的 T 细胞再次遇到同类抗原时可产生γ-干扰素，所以通过检测全血或分离自全血的单核细胞在结核分枝杆菌特异性抗原刺激下产生的γ-干扰素，可以判断受试者是否为结核分枝杆菌感染。IGRAs应用的特异性抗原主要为早期分泌的抗原靶蛋白6(ESAT-6)和培养滤液蛋白10(CFP-10)，这两种抗原主要存在于 结核分枝杆菌复合群，而在卡介苗和大多数非结核分枝杆菌(NTM)中缺失，因此 IGRAs的特异度较高。目前，较成熟的IGRAs检测试剂盒主要有结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB) 和Quanti-FERON®-TB Gold(QFT)，前者是直接计数释放γ-干扰素的T细胞，后者则是通过全血细胞被激活后测定上清液中的γ-干扰素水平。IGRAs的优点是不受BCG接种的影响，试验结果可在24 h之内获得，需时短，并不因助强效应受到影响，可反复进行，受主观因素的影响相对较小[6]；主要的缺点是价格昂贵，不适合大规模的人群筛查。

筛查时如何选择TST和IGRAs，《指南》指出由于TST的准确性主要受BCG接种的影响，所以可以根据当地BCG接种情况来选择是否由IGRAs代替TST；但考虑到IGARs技术复杂，费用昂贵，《指南》不推荐低收入和其他一些中等收入国家使用IGRAs替代TST成为公共卫生干预措施。

(三)《指南》推荐对高危人群按如下流程进行筛查

具体流程见图1。

三、LTBI的治疗

《指南》推荐了5种预防性治疗方案，分别为：6个月的异烟肼、9个月的异烟肼、3个月每周1次的异烟肼+利福喷丁、3～4个月的利福平及3～4个月的异烟肼+利福平。

异烟肼是LTBI预防性治疗的经典用药，美国胸科学会早在1965年即已将其推荐为LTBI的治疗用药，大量的研究也肯定了其保护效果。例如，国际防痨和肺部疾病联合会在东欧实施的28 000人参与的一项异烟肼预防性治疗的研究显示：3个月疗程的保护率为31%，6个月疗程的保护率为69%，12个月疗程的保护率为93%。说明异烟肼应用时间越长，保护率越高，但由于服药时间越长，不良反应越多，而且依从性及完成率越差，所以短程方案的研究应运而生。其中包括3个月的利福平方案、2个月的利福平+吡嗪酰胺方案、3个月的异烟肼+利福平方案。由于2个月的利福平+吡嗪酰胺方案能造成严重的 3～4 级的肝损伤，而且发生率很高[7]，目前已弃用此方案。其余短疗程治疗方案保护效果和单用异烟肼相似，其中最受关注的是2011年Sterling等[8]进行的研究，表明3个月每周1次的异烟肼+利福喷丁方案的保护率与9个月的异烟肼方案保护率差异无统计学意义，但是完成率更高(82.1%和69%，P<0.001)。

图1 《指南》推荐的结核分枝杆菌感染高危人群的筛查流程

《指南》指出上述5种预防性治疗方案的保护效果无明显差异，但多数研究表明每周1次的异烟肼+利福喷丁方案及3个月的利福平方案发生不良反应的概率更低；另外从治疗者的依从性考虑，3个月每周1次的异烟肼+利福喷丁方案显得更胜一筹，但强调应用此方案进行治疗时需要有严格的直接面视下服药(DOT)来保证。HIV感染者在进行抗逆转录病毒治疗时，《指南》明确指出不建议应用包含利福平或利福喷丁的预防性治疗方案。对于MDR-TB密切接触者的预防治疗，由于研究证据有限，《指南》未做具体预防性治疗方案的推荐。

四、我国的现状及思考

我国是结核病高负担国家，目前我国结核病控制的主要策略是发现和治愈传染源。随着结核病控制工作的深入及结核病疫情的下降，对高风险人群进行LTBI的筛查和预防治疗也将成为重要的控制手段。但由于我国人口基数大，感染人数多，又是卡介苗普种国家，而TST对区别卡介苗接种和自然感染有一定的局限性，GAO等[9]报告了2013年7月1日至2013年9月30日对国内4个不同农村地区的5岁以上人群分别采用TST和QFT进行LTBI的研究，共计21 022人完成了该研究，结果显示：与IGRAs相比，TST受包括BCG和年龄等多种因素的影响，故采用TST进行LTBI的检测可使得中国的潜伏感染人数被高估。但是如果采用IGRAs进行检测，由于该技术价格昂贵，技术手段复杂，可能不适合我国的国情；所以结合我国的实际情况，国内专家对IGRAs在中国的应用提出如下建议：(1)PPD 试验和 IGRAs 均可用于 LTBI 的诊断和追踪，若考虑到 PPD 试验检测结果可能受卡介苗接种或 NTM 影响时，可对 PPD 试验阳性者进一步采用 IGRAs 帮助确认；(2) 不宜采用 IGRAs 对大范围人群进行 LTBI 筛查；(3) PPD 试验仍是在健康人群中动态筛查 LTBI 的首选。(4)IGRAs 在 HIV 感染人群中筛查 LTBI 的敏感度优于 PPD 试验，但在其他人群中的检测效率尚需进一步研究[10]。可供大家参考。

鉴于PPD与 IGRAs的优缺点，结合我国BCG普种的现状及国情，急需开发新的价廉、特异性高的筛查手段。国内目前已经进行这方面的研究工作，目前主要是应用重组结核分枝杆菌的ESAT-6-CFP-10融合蛋白(EC)或相对分子质量为11 000(11 kDa)蛋白作为变态反应原替代PPD，其结果不受BCG接种的影响，但价格相对低廉，操作简单。目前，相对分子质量11 000蛋白已进行临床前安全性研究，结果显示其具有良好的安全性[11]；EC已完成Ⅰ期临床研究，处于Ⅱ期临床试验中，初步的研究结果显示在健康人群及肺结核患者中安全性、耐受性良好，在24～72 h阳性判定时点其敏感度为85.88%，特异度高达92.86%，显著优于TB-PPD，是一种非常有前景的新型结核潜伏性感染的筛查技术手段，值得我们期待。

我国在高危人群结核病预防控制方面也做了大量的工作，其中最有代表性的是学校结核病控制工作。大学生是特殊的人群，绝大多数正处于青春发育期，对新环境的不适应等易造成机体免疫力降低，且由于学习任务繁重，不可避免地存在作息不规律、学习紧张、劳累等现象，都会导致感染结核分枝杆菌后的发病风险明显增高。为了加强学校的结核病控制工作，我国教育部与国家卫生和计划生育委员会近年来多次联合发出通知，要求各地重视学校结核病的防治工作。目前，各地对大学生的结核病预防控制工作主要包括加强入学体检，对PPD强阳性的学生给予X线胸部透视检查，对于X线胸部透视检查有异常的学生给予查痰，以期尽早发现结核病患者进行隔离治疗；对于结核分枝杆菌潜伏感染的学生进行预防用药和管理，也是一种可行的预防措施[12-13]；同时学校对已患病的活动性结核病患者加强督导管理，严把复学关；对师生加强结核病健康宣传教育。总之，经过多年的努力和实践，学校结核病控制形成了特有的工作模式[14]，取得了良好的效果。

我国也一直致力进行潜伏感染者的预防治疗方案研究。例如，刘玉清等[15]对3713名PPD强阳性的大学生进行治疗组和对照组的对照观察，治疗组采用3个月每周2次异烟肼、利福喷丁的方案，经过4年的观察显示预防性治疗减少发病的保护率为74.8%；王娟[16]对2547名PPD强阳性的大学新生分为治疗组和对照组进行3年的观察研究，治疗组采用3个月H2L2或微卡每2周注射1次、共3次的预防性治疗方案，结果表明治疗组发生肺结核1例，年发病率为51.12/10万，对照组发生肺结核10例，年发病率为268.17/10万，差异有统计学意义。另外，近年来国内关于结核病新型疫苗的研究发展也非常迅猛，目前研发的LTBI人群预防用疫苗主要为灭活的分枝杆菌疫苗，包括处于临床Ⅲ期的M.vaccae疫苗(无细胞母牛分枝杆菌疫苗)和已完成临床Ⅱ期的M.smegmatis疫苗(无细胞耻垢分枝杆菌疫苗)[17]。母牛分枝杆菌菌苗是一种双向免疫调节剂，对免疫力低下者能提高回升保护性免疫功能，而对免疫亢进者能抑制超敏反应，减轻病理性免疫损伤。其早在10多年前就已经用于普通结核病和耐药结核病的辅助治疗，取得了良好的效果。孙照平等[18]采用母牛分支杆菌22.5 μg肌内注射(2周 1次，共3次)，对大学生LTBI者进行预防性治疗，与3H2L2的预防治疗方案进行对比研究；经过4年的对比观察，显示应用母牛分枝杆菌与化学预防有同样的保护效果，但完成率更高，不良反应明显低于化学预防，极具潜在的应用价值。

总之，对高危人群进行LTBI的筛查和预防性治疗对结核病预防控制工作有着非常重要的意义。但鉴于我国的国情，完全照搬WHO的指南有一定的困难，也不符合我国的国情。建议根据我国的实际情况，制定出适合我国国情的LTBI的治疗管理指南。

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(本文编辑：薛爱华)

The point analysis for Guidelines on the management of latent tuberculosis infection of World Health Organization and the research status in China

PEI Ning， LU Shui-hua.

Department of Tuberculosis，Shanghai Public Health Clinic Center，Shanghai 201508, China

LU Shui-hua, Email:tubercle@shaphc.org

For better stopping active tuberculosis,Guidelinesonthemanagementoflatenttuberculosisinfection(“Guidelines” for short) was released by the World Health Organization in 2015. The author expained the points of the Guidelines about identification of at-risk populations for LTBI, algorithm to test LTBI, screening and treatment options and the research status in China, in order to provide a reference for the management of LTBI in China.

Latent tuberculosis/prevention & control； Clinical protocols

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.07.005

201508 上海市公共卫生临床中心结核科

卢水华，Email：tubercle@shaphc.org

2015-01-23)