WHO 2014年版《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》系列解读之八(单耐药和多耐药结核病的治疗管理)

黄麦玲 高孟秋



WHO 2014年版《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》系列解读之八(单耐药和多耐药结核病的治疗管理)

黄麦玲 高孟秋

WHO于2014年推出的《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》(简称“2014《指南》”)[1]对耐药结核病及其相关的概念及诊疗进行了规范和更新，以指导耐药结核病的防治。笔者就单耐药和多耐药结核病的定义及诊治原则进行解读，以供我国结核病防治工作者参考。

一般情况介绍

单耐药结核病：是指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外药物敏感性试验(DST)证实对1种一线抗结核药物耐药的结核病；多耐药结核病：是指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外DST证实对1种以上一线抗结核药物耐药(但不包括同时对异烟肼和利福平耐药)的结核病。而WHO 2008《指南》紧急更新版[2]对单耐及多耐药结核病做了如下定义：(1)单耐药结核病：是指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外DST证实对1种抗结核药物耐药的结核病；(2)多耐药结核病：是指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外DST证实对1种以上抗结核药物耐药(但不包括同时对异烟肼和利福平耐药)的结核病。与WHO 2008《指南》相比，2014《指南》强调单耐药和多耐药是针对一线抗结核药物耐药。

由于耐多药结核病治疗的困难及其可引起高发病率和死亡率，因此结核病控制规划通常更多关注于耐多药结核病。事实上耐药监测结果显示，单耐药和多耐药结核病较耐多药结核病更常见。全球数据显示，在新患者中，耐多药结核病的患病率是3%，而单耐药和多耐药的患病率高达17%[3]。这部分患者如果得不到正确的治疗，耐药情况将进一步恶化，甚至发展成为耐多药结核病。在实验室检测能力有限的情况下，这些患者常常被误诊，而被用标准的一线药物方案进行治疗；有些患者很可能在短期内临床症状和细菌学检查结果好转，但是存在治疗失败和复发的风险，耐药情况可能会进一步加重。所以正确治疗单耐药和多耐药结核病患者，可以避免其发展成为耐多药结核病。

通过模拟模型得出的证据显示，对所有患者在治疗前进行异烟肼和利福平的DST检测，是最符合成本-效益要求的，可以最大程度地避免死亡及发展成为耐多药结核病[4]。WHO建议在具有实验室条件的情况下，在诊断结核病的同时即进行异烟肼和利福平或利福平单药的快速DST检测，而非进行传统DST检测或不做DST检测即开始对患者进行抗结核治疗[5]。在治疗开始前进行异烟肼和利福平的快速DST检测有助于发现更多的单耐药和多耐药结核病患者。未来随着快速DST技术的应用，临床上将有越来越多的单耐药和多耐药结核病患者被发现。WHO 治疗初治患者的标准6个月化疗方案(2HREZ/4HR)及治疗复治患者的8个月方案(2SHREZ/1HREZ/5HRE)，对于治疗含有异烟肼或利福平耐药的单耐药和多耐药结核病还没有取得满意的治疗结果。WHO的8个月复治方案适合于在复治患者中有极少比例异烟肼单耐药或多耐药的情况。目前，在少数仅有的几个样本量很少的队列研究中显示出8个月复治方案治疗单耐药或多耐药结核病效果不佳(在异烟肼耐药的患者中，失败率达到18%～44%)[6]。此外，应用WHO“一线药物方案”治疗单耐药或多耐药结核病增加了治疗失败的风险，更严重的是可能会发展成为获得性的耐多药结核病[7-10]。很少有随机的临床试验来研究单药或多耐药结核病的最佳治疗方案[6]。由于缺少证据，因此以下笔者的建议来源于有限的观察性队列研究数据和专家建议，期望未来DST检测可以在全球范围内快速推广应用。

单耐药和多耐药结核病的治疗

应用线性探针技术(LPA)方法检测异烟肼和利福平耐药，在1～2 d内即可获得检测结果。如果应用传统DST检测，很难在几个星期或几个月内得到检测结果。由于Xpert Mtb/RIF 系统仅能检测利福平的耐药性，因此这种方法不能区别单耐药、多耐药和耐多药结核病(一旦检测到利福平耐药，要按照耐多药结核病方案治疗，见下述)。

一旦获得DST的检测结果，需要仔细评估获得检测结果时菌群的真实状态，因为DST的样本留取时间要早于检测报告的时间(也就是说医生需要评估在留取标本的时刻到获得DST报告的时间内是否可能出现获得性耐药)。对于快速DST来说，结果会在几天内报告，很少会出现菌株的耐药发生变化。对于传统DST来说，常常在样本留取后几个月才能获得检测结果，因此在这期间很可能会发生新的耐药。

当仅应用1种或2种敏感药物治疗相当长一段时间后，需要重新评估药物的敏感性(1个月或更多的时间，甚至少于1个月的时间在不恰当的方案治疗下可以导致耐药)。举例如下：

如果某位患者在治疗开始的时候送检痰标本进行DST检测，4个月后检测结果报告给治疗医生，结果显示对利福平敏感而对异烟肼和乙胺丁醇耐药。这个结果在治疗4个月后才报告，因此必须评估是否发生了进一步的耐药。

如果上述患者在巩固期用固定剂量复合剂(异烟肼和利福平)治疗，那么意味着这个患者以利福平单药治疗2个月。对于该患者来说，有可能在巩固期治疗中发生利福平耐药。因此，了解接受治疗时所用的可能有效的药物及痰样本留取时间和新方案设计的时间是很重要的一件事(也就是说，任何一种敏感菌株可能变为耐药菌株)。

如果有条件应用Xpert Mtb/RIF 系统，那么快速DST检测是应该做的，以便观察患者是否进一步发展为单耐药结核病或多耐药结核病，如果已经发展为利福平耐药，那么化疗方案需要调整为耐多药结核病治疗方案。

示例中的治疗方案源于假定耐药种类在收集痰样本送检时和重新设计方案的间隔时间内没有发生变化。示例中的化疗方案没有考虑产生更多的耐药，因此在获得再一次的DST检测结果前，更希望方案可以覆盖可能的耐药药物。

最后，必须强调：DST检测结果仅被解释为提示结核分枝杆菌对药物敏感或者耐药。临床上一个对一线药物治疗效果不好或者失败的患者可能对所有药物都耐药，而DST报告可能对其中一些敏感。当临床病史提示可能错误报告了药物敏感性时，往往提示DST报告可能出错，不能再依赖有问题的药物。当DST检测提示敏感而临床及细菌学检查提示治疗失败时，需要重新回顾患者对治疗的依从性。

一、对异烟肼单耐药患者的治疗

患者如果诊断为对异烟肼单药耐药(或者只对异烟肼和链霉素耐药)，通常采用6～9个月的利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺治疗方案。然而由于乙胺丁醇和吡嗪酰胺的DST检测结果不可靠，因此不知道患者感染的是不是真正的单耐药菌株或多耐药菌株[6,11](对常规的方案设计来说，乙胺丁醇和吡嗪酰胺的DST结果不可靠。如果DST试验结果来源于可信赖的试验室，结果显示对乙胺丁醇和吡嗪酰胺耐药，在方案中将不再纳入这2个药物治疗单耐药和多耐药结核病)。利福平-乙胺丁醇-吡嗪酰胺方案用于治疗异烟肼单药耐药时，需要警惕并监测是否存在利福平耐药。例如，该方案治疗后如果患者没有取得临床效果，并且痰涂片或者培养在治疗2个月末和3个月末阳性，需要进行Xpert Mtb/RIF检测，以明确是否有利福平耐药，如果结果为利福平耐药，则应该对患者采用耐多药结核病的治疗方案。

另外，如果根据病史对乙胺丁醇或者吡嗪酰胺的DST检测结果存有异议，应该按照异烟肼多耐药(异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺有或无链霉素耐药)的方案治疗，即利福平、氟喹诺酮加乙硫异烟胺，在治疗的最初2～3个月加二线注射剂(选或不选用吡嗪酰胺)。

最后，有些专家治疗针对异烟肼单药耐药，建议采用利福平-乙胺丁醇-吡嗪酰胺再加上氟喹诺酮类药物。同时监测利福平是否耐药。

二、包含异烟肼耐药的多耐药结核病患者的治疗

关于异烟肼单药耐药治疗方案的研究很少，而对于含有异烟肼的多耐药结核病治疗方案的研究更少[6]。多耐药结核分枝杆菌菌株感染的结核病，治疗失败后发展成为耐多药结核病的风险很高。如果一旦诊断为利福平耐药，则应该采用耐多药结核病的化疗方案。

三、含有对利福平耐药的单耐药或多耐药结核病患者的治疗

不同地区，利福平单耐药和多耐药的数据不太一致。所有感染利福平耐药菌株的患者需要全程采用耐多药结核病治疗方案，方案中需要加入异烟肼，直到DST检测结果显示需要调整方案。如果DST检测结果显示对异烟肼是敏感的，异烟肼可以保留在多耐药治疗方案中。对于利福平耐药的患者，如果异烟肼的耐药结果未知，仅使用Xpert Mtb/RIF技术诊断结核病，则建议使用线性探针或传统的表型耐药方法诊断异烟肼是否耐药。如果异烟肼对结核分枝杆菌的药物敏感性不详，那么需要在方案中加入异烟肼(详见表1)。

各种不同类型的单耐药和多耐药结核病建议治疗方案和疗程详见表1。

单药耐药和多药耐药结核病患者的登记报告

患单耐药和多耐药结核病并且接受二线抗结核药物治疗的患者需要登记在二线抗结核药物治疗中，但要与耐多药结核病区别。单耐药和多耐药结核病患者如仅使用一线的抗结核药物，则登记在基本管理单元，标记为有修改的一线治疗方案。

在仅用Xpert Mtb/RIF系统检测的医疗机构中，一旦确诊为利福平耐药结核病(rifampicin-resistant tuberculosis， RR-TB)，即调整为完整的MDR治疗方案，无论利福平单耐药或多耐药，都需要接受完整的耐多药方案治疗。

表1 单药耐药和多药耐药结核病治疗方案

注 H：异烟肼；R：利福平；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺；FQ：氟喹诺酮。在治疗前与治疗后2、3个月应用Xpert Mtb/RIF检测R是否耐药，不是监测治疗效果，因为在治疗过程中该项检测可以阳性，甚至治愈后亦可是阳性(死菌的检测结果PCR亦可持续阳性)。仅仅是为了检测R在治疗过程中有无突变

[1] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guideline for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11.Geneva：World Health Organization, 2014.

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(本文编辑：薛爱华)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.07.019

101149 首都医科大学附属北京胸科医院结核二科

高孟秋，Email：gaomqwdm@aliyun.com

2015-05-07)