图像引导调强放疗同步化疗治疗局部晚期宫颈癌的初步临床观察

文景丽 郭英华 郝福荣 姜迎宵 王明臣

[摘要] 目的 探讨盆腔调强放疗（IMRT）与三维适形治疗（3-DCRT）分别同步化疗在局部晚期宫颈癌治疗中的近期临床疗效及急性毒副作用。 方法 将2012年1月～2013年10月潍坊市人民医院收治的106例局部晚期宫颈癌患者，按患者意愿分为IMRT组（55例）和3-DCRT组（51例），两组均同步顺铂40 mg/m2每周方案化疗。比较两组患者的近期临床疗效及急性毒副作用。 结果 IMRT组和3-DCRT组近期疗效比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组主要不良反应为血白细胞数减少和消化道反应。与3-DCRT组比较，IMRT组Ⅰ～Ⅲ度的白细胞明显减少（P < 0.05），直肠炎发生率明显降低（P < 0.05）。 结论 调强放疗同步化疗治疗局部晚期宫颈癌，虽未提高近期疗效，但急性毒副作用发生率降低。

[关键词] 宫颈癌；调强放射治疗；三维适形放疗；同期放化疗；近期疗效；不良反应

[中图分类号] R737.31 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）02（a）-0067-04

宫颈癌的发病率和病死率在美国均已退出恶性肿瘤的前十位，在我国的发病率仍位于第七位[1]，但在世界范围内仍然是妇产科最常见的恶性肿瘤之一。目前主要采用放疗、化疗、手术或综合治疗。放疗是宫颈癌的主要有效治疗手段之一，适用于各期宫颈癌。但传统放疗正常组织照射体积大，放疗并发症多，影响了疗效和患者的生活质量。减少正常组织照射剂量和体积是减轻放疗毒副作用的关键，调强放疗（intensity modulated radioherapy，IMRT）技术的兴起和广泛应用促进了其在宫颈癌治疗中的探索，其优势为在提高肿瘤的放疗剂量同时可减少正常组织的高剂量照射区，从而可能提高肿瘤局部控制率，减轻患者的毒副作用，改善患者生活质量，使宫颈癌的放疗进入一个崭新的时期。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年1月～2013年10月在潍坊市人民医院接受根治性IMRT或三维适形放疗（three-dimensional conformal radiotherapy，3-DCRT）且具备完整随访资料的Ⅱb～Ⅳa期初治宫颈癌患者，共106例。全部病例均经活检病理组织学检查确诊，按宫颈癌的国际妇产科联盟（FIGO）分期标准（2009）[2]分期，年龄<70岁；卡氏评分70～90分；治疗前完善血常规、肝肾功能、胸腹CT、盆腔MRI及心电图等相关检查，无腹主动脉旁及远处转移。按患者意愿分为IMRT组（55例）和3-DCRT组（51例），两组患者一般资料比较差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较

注：IMRT：调强放射治疗；3-DCRT：三维适形放射治疗

1.2 方法

患者取仰卧位，双手抱肘置前额，真空袋成型技术行体位固定，固定下腹部、盆腔及股骨上部。应用西门子CTVision系统行CT定位、图像引导及放射治疗。嘱患者定位前1 h饮1000 mL纯净水充盈膀胱，排空大便。定位CT进行扫描前半小时静脉注射碘佛醇造影剂行过敏试验，扫描时阴道内填充纱布利于辨认阴道位置并行静脉增强。CT扫描范围上自胸10下至坐骨结节下缘水平，层厚3 mm。图像传入治疗计划系统进行图像重建。请物理师勾画危及器官，包括直肠、膀胱、小肠、骨髓（髂骨翼及耻骨、坐骨、骶尾骨的骨髓腔）、双侧股骨头。由放疗医生结合专科查体、盆腔MRI勾画靶区，大体肿瘤（gross tumor volume，GTV）为影像学所见宫颈肿物、宫颈、子宫体及肿大淋巴结。CTV自髂总血管分叉处至闭孔下缘，包括GTV、阴道（根据受侵范围而定）、宫旁及相应淋巴引流区（闭孔、骶前、髂内外、髂总），CTV在所有方向外放0.5 cm形成计划靶区（planning target volume，PTV）。3-DCRT组外照射采用全盆腔4野适形放疗，PTV 45.0～50.4 Gy，1.8 Gy/次，5次/周，当外照射PTV达30.6 Gy/17次时，用MLC遮挡直肠，并开始加192铱腔内后装放疗，每周1次，A点剂量35～40 Gy/7～8次，后装治疗当天不做外照射，总疗程8～9周。IMRT组外照射采用逆向IMRT，PTV剂量及后装治疗同3-DCRT组。请物理师制订放疗计划。治疗开始的第1周每次行CT验证，以后每周1次。两组均给予单药顺铂（DDP）40 mg/m2静脉滴注，1次/周，共6周。化疗期间同期给予抑酸、护胃、保肝、止吐、水化、升白等对症支持治疗。放疗期间嘱患者每天清洗阴道，保持外阴清洁。

1.3 观察指标及疗效判定标准

治疗期间每周复查血常规及肝肾功，每周1次阴道窥镜检查。详细记录患者临床症状及体征的变化，血液、胃肠道及泌尿系等毒副作用。血液变化包括白细胞下降、贫血、血小板减少等。胃肠道反应主要包括腹泻、恶心呕吐、便血。放射性膀胱炎表现为尿路感染及血尿。放疗结束1、3个月行盆腔CT或MR检查。随访均在门诊进行，疗效判定参考实体瘤近期疗效评价标准RECIST 1.1，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），以CR+PR为总有效。急性毒副作用按肿瘤放疗协作组（radiation therapy oncology group，RTOG）急性放射性毒副作用评定标准[3]进行分级（0～Ⅴ）并记录，出现相关反应给予相应对症支持处理，保证放疗计划的顺利进行。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行统计分析。计数资料采用χ2检验，当最小期望频数<1时采用Fisher精确概率计算。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

所有患者均顺利完成治疗，近期疗效：3-DCRT组中，CR 39例，PR 6例，SD 4例，PD 2例。IMRT组中，CR 43例，PR 9例，SD 2例，PD 1例。IMRT组总有效率与3-DCRT组比较，差异无统计学意义（P = 0.654）。鳞癌的有效率[97.70%（85/87）]较腺癌[63.16%（12/19）]高（P = 0.000），3-DCRT组和IMRT组组内鳞癌的有效率均较腺癌高[95.23%（40/42）比55.56%（5/9），P = 0.001；100.00%（45/45）比70.00%（7/10），P = 0.002]。见表2。

表2 两组近期疗效比较（例）

注：IMRT：调强放射治疗；3-DCRT：三维适形放射治疗

2.2 两组放化疗后毒副作用比较

IMRT组中Ⅰ～Ⅲ度的白细胞下降的例数要显著少于3-DCRT组（P < 0.05）。IMRT组与3-DCRT组贫血、血小板下降、恶心呕吐及膀胱炎不良反应的发生率比较差异均无统计学意义（均P > 0.05）。而IMRT组的直肠炎发生率要明显低于3-DCRT组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

表3 两组放化疗后毒副作用比较（例）

注：IMRT：调强放射治疗；3-DCRT：三维适形放射治疗；“-”表示采用Fisher精确概率法

3 讨论

Meta分析显示，同步放化疗可使5年存活率提高6%[4]，子宫颈癌单纯放疗5年生存率为70%左右，即便是ⅢB期子宫颈癌，其生存率仍能达到58%，而同步放化疗则生存率能提高到73%[5]。放疗可协同化疗药物的细胞毒作用，而化疗对放疗则有增敏作用，放疗同步顺铂化疗可提高局部控制率和总生存[6-7]。所以目前同步放化疗是局部晚期宫颈癌患者的标准治疗模式，国际妇产科联盟认可的治疗方案为盆腔外照射45～54 Gy，每周1次以顺铂化疗，同时应用腔内照射[8]。传统放疗技术时代盆腔外照射靶区内剂量分布不理想，照射增益比较低，对肿瘤局部控制能力差，毒副作用相对较重，影响了患者的生活质量。伴随着放疗设备的进步和放射技术的提高，人们进行了各种研究。近年来，调强放疗已在头颈部等肿瘤治疗中成功应用，并取得良好的效果，成为放射治疗的发展方向之一。调强放射治疗是属于精确放疗范畴，是集临床放疗学、加速器工程技术、医学影像图像处理技术及计算机技术等为一体的治疗手段，具有分别调节肿瘤靶区和邻近敏感器官照射剂量强度的独特优势，已经被越来越多地应用于宫颈癌的放疗过程中[9]。

Erpolat等[10]将127例同步放化疗的宫颈癌患者的骨盆骨髓（bonemarrow，BM）分为5个次区域：腰骶（lumbosacral，LS）、髂骨（ilium，IL），较低的骨盆（lower pelvis，LP），骨盆（pelvis，P），整个骨盆（whole pelvis，WP）。计算每个骨髓区域的受照射参数10、20、30、40 Gy的体积（V10、V20、V30、V40）。与3-DCRT计划比较，IMRT计划的LS的V30、V40，IL、P、WP的V10、V20、V30、V40及LP的V10、V20、V40显著降低。并发现放化疗期间及治疗结束后3个月3-DCRT组和IMRT组中发生Ⅱ级及以上急性贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少症分别为2.0%、41.5%、12.0%、0.0%和27.0%、53.0%、24.5%、4.5%，但两种技术急性不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。Albuquerque等[11]通过对40例同期放化疗的宫颈癌患者血液学毒性的潜在预测因素进行多元Logistic回归分析，发现只有盆腔骨髓接受20 Gy受辐照体积（V20）与发生Ⅱ度以上血液毒性相关，提示可通过IMRT减少盆腔骨髓受照射体积继而降低骨髓毒性反应的发生率。而D'Souza等[12]的研究发现，处方剂量≤45 Gy/25次时，较既往放疗技术（2、4野）相比，IMRT显著减少了小肠、膀胱和直肠的受照剂量。Igdem等[13]通过对10例妇科恶性肿瘤患者行IMRT和3-DCRT四野照射的剂量学研究发现，当PTV>45 Gy时，IMRT减少了所有患者小肠照射体积，当PTV接受45 Gy照射时，小肠受照射体积从318 cm显著减少到33 cm，且当PTV<20 Gy照射时，小肠受照射体积未明显增加。且IMRT显著减少了膀胱、骨髓及直肠等危及器官接受到高剂量照射的体积，提示IMRT显著减少受到高剂量照射的正常组织体积且不会影响靶区覆盖，这可能是导致其治疗相关的毒性降低的原因。Loiselle等[14]通过对IMRT和3-DCRT两组患者的剂量-体积直方图、胃肠道及血液系统毒性反应发生率等进行对比分析，提示IMRT可以降低胃肠道和血液系统毒副作用的发生率。

本研究中3-DCRT和IMRT组血液系统的毒性反应主要是白细胞数下降，IMRT组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度白细胞下降率分别为32.73%、10.91%、1.82%，较3-DCRT组，两者差异有统计学意义（χ2=8.091，P = 0.044）。这也进一步提示IMRT治疗对减轻血液系统的毒副作用方面具有明显的优势。因此，在盆腔放疗中就可以利用调强放疗的技术特点，对骨盆骨髓进行剂量、体积的限制，这样就可以减少血液系统毒副作用的发生率和严重程度。这也在Aoyama等[15]的研究中得到证实，作者通过优化IMRT计划，使髂骨、骶尾骨的照射剂量降低，确实可达到减少骨髓抑制的目的，本研究结果与文献报道一致。本研究结果中IMRT组无重度直肠炎毒副作用发生，主要以Ⅰ度为主，Ⅱ度直肠炎患者的发生率为3.64%，显著低于3-DCRT治疗组，两者差异有统计学意义（P = 0.017）。说明IMRT技术确实可以通过优化IMRT方案，减少高剂量区直肠照射体积，从而减轻直肠不良反应。与袁选举等[16]报道的一致，IMRT能够使放射线剂量分布形状在三维方向上与靶区形状一致，从而有效提高肿瘤组织的照射剂量，控制肿瘤周围重要危及器官的受量，减少周围正常组织受照体积，从而减轻放疗毒副作用。但两组中患者发生恶心呕吐及膀胱炎不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），可能与本研究样本量少、患者耐受性不同及主观表达有关。

与常规放射治疗比，IMRT对靶区勾画与位移、体位固定及摆位方面要求有更高的精确度。子宫颈癌盆腔放疗靶区误差的影响因素较多，如膀胱或直肠充盈程度、患者体重变化、呼吸运动、固定膜变形、摆位误差等，这些均可导致施照精确性下降，靶区脱漏，这也是宫颈癌IMRT应用受限的重要因素。因此如何减少摆位误差及器官位移攸关重要。近年来，图像引导放疗技术能够较好地控制以上误差。Collen等[17]对10例局部晚期宫颈癌患者利用MVCT评估宫颈及子宫的移动度及患者在前后、左右、上下3个轴位上分次内的位移，结果显示IMRT治疗期间，可以用MVCT精确地评估靶区和内位器官的位移及分次内位移，如果偏移严重可以暂停治疗并修改治疗计划。此外，在宫颈癌治疗期间，肿瘤退缩等原因会导致宫颈、宫体位置发生变化，致使治疗期间计划靶区与实际靶区不相符合，精确度下降。本研究中应用诊断级的低剂量螺旋CT进行图像引导，以保证治疗的精确性。

综上所述，在局部晚期宫颈癌治疗中IMRT较3-DCRT技术相比，近期疗效差异无统计学意义，但IMRT可以更好地保护周围危及器官，减少急性放疗毒副作用，提高患者生活质量，有望取代目前的常规放射治疗成为宫颈癌外照射的首选治疗模式。

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（收稿日期：2014-10-27 本文编辑：张瑜杰）