促红细胞生成素治疗老年患者医院获得性急性肾损伤的临床研究

张舟 刘洪梅 李晋莹 赖玉萍 曹少芳 梁吒吒 李舸 李明

[摘要] 目的 探讨促红细胞生成素（EPO）在老年患者医院获得性急性肾损伤（HA-AKI）防治中的作用。 方法 将广东省佛山市顺德区桂洲医院2013年5月～2014年5月住院的老年HA-AKI患者80例随机分成治疗组40例和对照组40例。对照组给予停用肾毒性药物、解除梗阻、补充血容量、抗感染及纠正酸中毒、防治电解质紊乱、营养支持等，对符合血液净化指征的给予血液透析治疗。治疗组在对照组的基础上，接受rHu-EPO 50 U/kg隔日1次，皮下注射治疗，连续12周。观察患者治疗前后血压[收缩压（SBP）、舒张压（DBP）]、尿量、血红蛋白（Hb）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、血钾（K+）、肾小球滤过率（eGFR）[慢性肾脏病流行病学合作研究公式（CKD-EPI）]、住院日、住院费用、病死率。采用SPSS 18.0统计软件进行统计分析。 结果 与治疗前比较，两组治疗后SBP、DBP均显著降低，尿量明显增加，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者治疗后贫血均得到不同程度的纠正，但对照组治疗前后比较差异无统计学意义（P > 0.05）；而治疗组治疗后Hb明显上升，差异有高度统计学意义（P < 0.01）；组间比较，差异亦有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后SCr、BUN、eGFR、K+水平较治疗前明显好转，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组治疗后SCr、BUN、eGFR水平比较，差异亦有统计学意义（P < 0.05）。治疗组比对照组住院时间明显缩短，住院费用明显降低，病死率明显降低，差异均有统计学意义（P < 0.05）。 结论 采用EPO对老年患者HA-AKI进行干预，能够促进老年HA-AKI患者肾脏损伤的修复，保护其肾功能，缩短住院时间和减少住院费用，降低其病死率，且副作用少，值得临床推广。

[关键词] 促红细胞生成素；医院获得性急性肾损伤；老年患者

[中图分类号] R692.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）02（a）-0048-04

近半个世纪来，中国是世界上人口寿命延长最显著的国家，老龄人口比例明显增加。老年人急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）发病率显著高于其他人群，且老年AKI病死率达50%左右[1]。多项关于药物对AKI保护作用的随机对照试验发现，袢利尿剂、多巴胺、利钠肽、胰岛素样生长因子-1以及甲状腺素相对于安慰剂对AKI的预后并无明确的保护作用，持续肾脏替代治疗对比间断透析也无明显优势[2]。这就为AKI的治疗提出了新的要求，探寻一种安全、经济、有效的药物来治疗干预AKI显然有着重要的临床意义。近年来研究发现，在心脏手术之后尽早预防性使用他汀类药物，重组人促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）等可以预防肾脏损伤[3]。本研究采用前瞻、随机、对照研究，采用大剂量EPO对老年患者医院获得性急性肾损伤（hospital-acquired acute kideny injury，HA-AKI）进行干预，取得了良好效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 诊断标准

①具有医源性因素，如治疗过程中导致的低血容量、使用药物、手术、感染、原发病未及时控制或其他治疗等。②AKI定义参照2012年改善全球肾脏病预后组织（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）的定义，即符合以下情况之一者即可被诊断为AKI：48 h内血肌酐（SCr）升高超过26.5 μmol/L（0.3 mg/dL）；SCr升高超过基线1.5倍——确认或推测7 d内发生；尿量<0.5 mL/（kg·h），且持续6 h以上。

1.2 病例筛选

1.2.1 入组标准 ①年龄>65岁且<85岁。②院内发生的AKI：SCr绝对升高0.3 mg/dL（26.5 μmol/L）以上，或相对升高>50%；尿量<0.5 mL/（kg·h）。发病时间>6 h。③生命体征平稳，预期生存期>3个月。④可以耐受EPO治疗，对该药无过敏。⑤签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①对EPO过敏者；②合并难以控制的高血压；③合并恶性肿瘤；④有严重的高凝倾向；⑤研究者判定其不适合作为受试者。

1.3 一般资料

选择广东省佛山市顺德区桂洲医院2013年5月～2014年5月符合上述标准的HA-AKI老年住院患者80例，其中男45例，女35例；年龄65～85岁，平均（75.2±8.4）岁；HA-AKI原因：肾前性灌注不足15例，肾毒性药物18例，各种手术14例，肾后性梗阻8例，各种感染16例，其他9例。将所有患者随机分成治疗组（40例）和对照组（40例），两组患者性别、年龄、病因等一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会通过，患者知情同意并签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较（例）

1.4 方法

对照组患者入院后给予病因治疗，如停用肾毒性药物、解除梗阻、补充血容量、抗感染及纠正酸中毒、防治电解质紊乱、营养支持等，对符合血液净化指征的给予血液透析治疗。治疗组在对照组的基础上，接受rHu-EPO（北京四环生物制药有限公司生产，批准文号：国药准字S20020045）50 U/kg，隔日1次，皮下注射治疗，连续12周 。

1.5 观察指标

观察并记录两组患者血压[收缩压（SBP）、舒张压（DBP）]、尿量、血红蛋白（Hb）、SCr、尿素氮（BUN）、血钾（K+）、肾小球滤过率（eGFR）[慢性肾脏病流行病学合作研究公式（CKD-EPI）]、住院日、住院费用、病死率。

1.6 统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，符合正态分布的采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血压、尿量、血红蛋白水平比较

两组治疗前血压、尿量、血红蛋白水平比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。与治疗前比较，两组治疗后SBP、DBP均显著降低，尿量明显增加，差异有统计学意义（P < 0.05），对照组治疗前后Hb水平比较差异无统计学意义（P > 0.05），治疗组治疗后Hb水平较治疗前显著上升（P < 0.01）。治疗后两组血压、尿量比较差异无统计学意义（P > 0.05），治疗组治疗后Hb与对照组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血压、尿量、血红蛋白水平比较（x±s）

注：与本组治疗前比较，*P < 0.05，**P < 0.01；与对照组治疗后比较，#P < 0.05；SBP：收缩压；DBP：舒张压；Hb：血红蛋白；1 mm Hg=0.133 kPa

2.2 两组治疗前后血肌酐、尿素氮、肾小球滤过率、血钾水平比较

治疗前两组SCr、BUN、K+、eGFR水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）；与治疗前比较，两组治疗后SCr、BUN、eGFR、K+明显好转，差异有统计学意义（P < 0.05）；且两组治疗后SCr、BUN、eGFR水平比较，差异亦有统计学意义（P < 0.05），而两组治疗后K+的水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后血肌酐、尿素氮、肾小球滤过率、血钾水平比较（x±s）

注：与本组治疗前比较，*P < 0.05；与对照组治疗后比较，#P < 0.05；SCr：血肌酐；BUN：尿素氮；eGFR：肾小球滤过率；K+：血钾

2.3 两组住院日、住院费用及病死率比较

治疗组比对照组住院时间明显缩短，住院费用明显降低，病死率明显降低，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

2.4 副作用

所有患者未出现血栓栓塞疾病等并发症。

3 讨论

急性肾损伤是常见的内科急症，特别是在重症监护病房中，发生AKI的概率为20%～40%，其中一半是年龄大于65岁的老年人[4]。近年来，AKI的诊断率正以每年11%的速度在增长，在老年人群中更常见，许多文献结果证实，老年人更易发生AKI[5-7]。AKI的发生与年龄之间存在明显的相关性[8]，分析原因可能为老年人的肾脏组织结构及全身血流动力学、内分泌代谢改变，导致肾脏功能逐年下降，细微的打击就可能造成SCr明显增高，同时老年人常合并心血管疾病及其他基础疾病，常常需多种药物联合治疗，这也增加了老年人AKI的发生率。而HA-AKI是住院患者死亡的重要原因之一，一旦出现HA-AKI，则其住院时间明显延长，医疗费用明显增高，其病死率也明显增加。老年HA-AKI的病因复杂，危险因素较多，主要为肾毒性药物、感染、肾前性灌注不足、各种手术及肾后性梗阻等[9]与本研究的病因相似。

有研究报道，SCr上升≥0.5 mg/dL，死亡风险上升6.5倍，且AKI患者住院天数延长3.5 d，住院费用增加7500美元[10]。AKI也是导致老年患者病死率上升、住院时间延长及行肾脏替代治疗的主要危险因素之一，与老年人的预后密切相关。本研究结果显示，治疗组较对照组平均住院天数缩短，平均住院费用减少，病死率也由对照组的30%减少到治疗组的10%。两组之间比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。

研究报道老年AKI患者的院内病死率可达15%～40%[11]，与本组对照组相符。AKI还与老年患者的长期病死率增加密切相关，AKI是患者长期病死率增加的独立危险因素。随着年龄的增长，肾小管上皮细胞增生及修复能力下降，使得肾脏受到打击后可能难以完全恢复，造成持续的小管间质炎症及局部成纤维细胞的增生，导致慢性化过程的发展。另外，由于老年患者基础疾病较多，使得各脏器在功能受损后调节及代偿能力下降。最近一项关于老年人AKI后肾脏恢复的荟萃分析发现，年龄大于65岁的患者中大约有28%的人发生AKI后不能恢复[12]。

EPO绝大多数产生于肾脏近曲小管细胞和肾皮质、外层髓质的小管周围内皮细胞之中，是一种由193个氨基酸组成、相对分子质量为34 000的糖蛋白，其在体内产生后不能直接进行储存，迅速进入生理代谢过程。以往临床上多使用EPO治疗各种原因引起的贫血，其中尤以肾性贫血和癌性贫血多见。近年已有研究显示：EPO作为一种具有多效能的细胞因子，不仅可以有效地刺激红细胞生成，同时，还具有生物学作用，其在AKI肾脏修复中具有重要的临床价值，可通过减轻肾小管上皮细胞凋亡、炎性因子分泌、炎症细胞浸润，以及促进肾小管上皮细胞的增殖、再生及抑制转化生长因子8介导的上皮细胞向间充质细胞转分化等多种途径减轻肾脏损害，促进肾脏修复。近年来研究发现在急性心肌梗死、脑卒中患者中使用EPO对心脏、脑具有保护作用[13]。Westenfelder等[14]发现EPO受体在肾脏组织包括肾小管上皮、肾小球和系膜细胞广泛表达，在体外研究中发现近端肾小管上皮细胞在EPO诱导下可发生增殖。国外已有使用EPO预防治疗手术创伤所致AKI的前瞻性研究并取得了较乐观的结果，Young等[15]研究发现在CABG手术之前给予患者较大剂量EPO可以降低术后AKI的发病率。陈嫒嫒[16]发现急性肾损伤患者EPO水平明显低于正常水平。李志辉等[17]研究发现AKI肾脏局部EPO表达不足，肾脏病理损害越重，EPO的表达越弱。Hannelore[18]研究证实了大剂量EPO在人体应用的安全性。国外动物实验证实：AKI中应用短期大剂量EPO进行治疗可有效抑制肾小管细胞凋亡，促进肾小管上皮细胞增殖，发挥急性肾脏保护作用[19]。本研究采用大剂量的EPO对老年患者院内获得性急性肾损伤进行干预，结果表明，EPO能够促进老年HA-AKI患者肾脏损伤的修复，保护肾功能，缩短住院时间，减少住院费用，降低其病死率，且其副作用少，值得临床推广。

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（收稿日期：2014-10-27 本文编辑：张瑜杰）