不同种类促红细胞生成素治疗维持性血液透析患者肾性贫血的效果

周凌辉+程翱+侯香华+张恒远+李弋南+胡伟平+张燕林

【摘要】 目的：比较使用不同種类促红细胞生成素（EPO）治疗维持性血液透析患者肾性贫血的疗效情况。方法：回顾性选取2014年4-7月笔者所在医院血透室维持性血液透析患者作为观察对象，透析时间≥3个月，同种EPO治疗超过3个月，根据所用EPO种类，分为重组人红细胞生成素-α（EPO-α）组和重组人红细胞生成素-β（EPO-β）组，对两组患者的基本资料、贫血达标指标、EPO的使用情况、影响EPO使用疗效的指标进行横断面调查，并进行统计分析。结果：两组患者年龄、性别构成、原发病构成、干体重、每周透析次数等一般资料，以及治疗前后血红蛋白、血清铁、尿素氮下降率等指标差异无统计学意义（P>0.05）。EPO-β组注射次数明显高于EPO-α组，周平均EPO用量明显低于EPO-α组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：治疗维持性血液透析患者肾性贫血，达到相同的Hb靶目标，EPO-β的用量明显低于EPO-α。

【关键词】 血液透析； 促红细胞生成素； 剂量； 肾性贫血

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.8.001 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）08-0001-03

【Abstract】 Objective：To compare the effects of different types of erythropoietin（EPO） on correcting renal anemia of chronic hemodialysis patients.Method：During April to July 2014，120 chronic hemodialysis patients with maintained hemodialysis and the same kind of EPO more than 3 months were selected from the First Affiliated Hospital of Xiamen University，and divided into EPO-α group and EPO-β group according to EPO types，and basic information of patients，EPO dosage，anemia correcting percentage，influence factors of EPO effect were analyzed by statistical method.Result：There were no significant difference between EPO-α group and EPO-β group in the area of age gender composition，primary disease composition，dry weight，dialysis frequency（P>0.05）.And the hemoglobin，serum iron，urea reduction rate had no difference before and after treatment（P>0.05）.The EPO injection times in each week of EPO-β group was significantly higher than that of EPO-α group（P<0.05）；the mean EPO dosage in each week of EPO-β group was significantly less than that of EPO-α group（P<0.05）.Conclusion：To achieve the same standard of Hb level，the EPO dosage of EPO-β group is significantly lower than that of EPO-α group.

【Key words】 Hemodialysis； Erythropoietin； Dosage； Renal anemia

First-authors address：The First Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen 361003，China

血液透析是肾脏替代治疗手段之一。肾性贫血是维持性血液透析的主要并发症，纠正贫血能改善透析患者生活质量，延长其生存率，EPO治疗肾性贫血广泛应用于临床。目前临床使用的EPO主要是EPO-α和EPO-β，国外大量研究证实，达到相同的Hb靶目标，EPO-β使用的剂量明显低于EPO-α，其在国内人群使用差异相关报道较少。本研究通过回顾性分析使用EPO治疗者的临床数据，并进行横断面比较，旨在发现不同种类的EPO在维持性血透患者贫血治疗上的差异，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年4-7月在笔者所在医院血透室维持性血液透析患者120例，透析龄≥3个月，男54例，女66例，据EPO的种类，分为两组，EPO-α组65例和EPO-β组55例，两组患者的性别、年龄、透析龄、原发病构成、干体重、每周透析次数比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。排除出血性疾病、恶性肿瘤、血红蛋白病等。

1.2 方法

EPO-α组，65例，使用药物商品名为益比奥，沈阳三生制药有限公司，规格为10 000 U/支，单次使用剂量为10 000 U/次，初始剂量为每周1支。EPO-β组，55例，使用药物商品名为罗可曼，上海罗氏制药有限公司，单次使用剂量为2000 U/次，初始剂量为每周3支，两组均根据患者贫血纠正情况进行剂量调整，共治疗3个月。

1.3 观察指标

分别观察兩组患者治疗前后的相关指标，包括血红蛋白（Hb）、EPO用量、EPO每周注射次数、铁蛋白（SF）、转铁蛋白饱和度（TSAT）、白蛋白（Alb）、尿素氮下降率（URR）。

1.4 统计学处理

数据均采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验和Fishers确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者治疗前后的Hb、SF、TSAT、Alb、URR等指标差异均无统计学意义（P>0.05），而EPO-β组注射次数明显高于EPO-α组，周平均EPO用量明显低于EPO-α，差异有统计学意义（P<0.05），见表2和表3。

3 讨论

本研究发现，治疗维持性血液透析患者肾性贫血，EPO-β组周剂量明显低于EPO-α组，平均低117.99%。有研究表明，79位患者进行了12个月EPO治疗，均为静脉给药，前6个月使用EPO-α治疗，后6个月使用EPO-β，两组平均红细胞压积（HCT）无统计学差异，但在周用量及EPO指数（每周剂量的EPO/每月平均HCT）方面存在明显差异，EPO-α分别为9000 U/周、27 073 U/周/%，EPO-β分别为6733 U/周、20 465 U/周/%[2]。本研究与其类似，维持相同的Hb水平时，EPO-β的用量明显低于EPO-α用量。Halstenson等[3]发现不管是静脉还是皮下注射EPO，EPO-β的半衰期较EPO-α长20%，且EPO-β皮下注射后吸收时间较EPO-α更长，可更多地增加网织红细胞，推测其差异是因为两种EPO的糖基化差异所致，似乎支持达到相同的Hb靶目标，EPO-α需要的剂量更大。但该试验对象是健康人群，故无法阐明在慢性肾衰竭患者中剂量差异的原因。

血液透析患者最佳Hb靶目标值仍在研究之中，大部分国内外指南倾向于Hb在100～130 g/L较为合理，超过130 g/L时严重不良反应可能会显著增加，甚至发生威胁生命的不良事件，如中风、高血压恶化、心肌梗死、血栓栓塞、肿瘤增长加速等[4]。一项Meta研究显示，共10 475名患者，分为高Hb组（130 g/L），低Hb组（101 g/L），发现高Hb组发生高血压、卒中及血管通路阻塞的风险较低Hb组明显升高，RR值分别为1.67、1.51、1.33[5]。研究表明，慢性肾脏病导致的贫血患者以13.5 g/dl作为血红蛋白治疗目标较11.3 g/dl有更大的死亡或者心血管事件的风险。本研究发现，EPO-α组Hb大于130 g/L者较多，但两组无明显差异，但EPO周使用剂量远远大于EPO-β组。而CHOIR研究的二次分析显示大剂量的EPO与患者的终点事件包括死亡、心肌梗死、充血性心力衰竭及中风密切相关，而与高血红蛋白靶目标无明显相关性。

为了使Hb达标，临床上可能会大剂量使用EPO。但大剂量EPO可能导致血管平滑肌增生，RAS系统激活，前列环素减少，引起高血压发生；同时可能引起血管平滑肌细胞、内皮细胞增殖，血管增生，导致血管通路狭窄，血管重塑，肿瘤生长；也可以引起血小板的活化，E选择素及P选择素释放，vWF增加引起血栓形成[6]。Yi等[7]发现EPO的剂量与透析患者的死亡和发生心血管事件风险有明显相关性，在糖尿病患者中，EPO剂量45 000 U/周的透析患者风险明显高于15 000 U/周的透析患者，其死亡风险可以从20%增加到33%；而非糖尿病的透析患者中，其死亡风险可以从24%增加到30%。因而他们得出一个与食品及药品管理局（FDA）一致的结论，尽可能用最低剂量的EPO来治疗透析患者的贫血，并使其达标[8]。而且校正红细胞压积后，促红素剂量是预测维持性血液患者总死亡率的独立因素，用量越大，死亡率越高[9]。

EPO-β和EPO-α与内源性促红细胞生成素的分子结构和药代动力学特性相似，均属短效药物，EPO-β静脉注射半衰期为4～12 h，EPO-α静脉注射半衰期为8～10 h，二者起效及作用维持时间均类似。一项旨在研究血液透析患者EPO最佳使用频率的研究表明，患者接受每周1次与每周3次的EPO皮下注射在贫血的纠正、生活质量方面均无差异，但每周1次注射的患者的EPO用量明显增加，平均要多用12 U/（kg·周）[10]。另有研究表明，相对于每周一次的用药频率，每两周1次或者每4周一次皮下注射EPO-α不能稳定维持已进入维持治疗阶段的CKD患者的Hb水平，因而建议皮下注射EPO-α的最长周期为1次/周；比较皮下注射，静脉注射EPO半衰期更短。本研究显示，EPO-α的平均静脉用药间隔超过1周，而EPO-β的平均用药间隔约2次/周，提示高频低剂量的EPO-β的使用更接近内源性EPO的生理作用，用量明显减少，可避免大剂量的EPO治疗带来的种种风险。

参考文献

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[3] Halstenson C E，Macres M，Katz S A，et al.Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of epoetin-alfa and epoetin-beta[J].Clin Pharmacol Ther，1991，50（6）：702-712.

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[6]蒲蕾，王莉.肾性贫血治疗靶目标的再认识[J].中国血液净化，2012，11（9）：465-467.

[7] Yi Z，Mae T，James S K，et al.High doses of epoetin do not lower ortality and cardiovascular risk among elderly hemodialysis patients with diabetes[J].Kidney International，2011，80（12）：663-669.

[8]陈秀兰，曾英彤，陈春慧，等.左卡尼汀治疗维持性血液透析患者肾性贫血的Meta分析[J].分子影像学杂志，2015，38（4）：376-381.

[9]陈欣，张洪旭，张育琴，等.生血宁片联合促红细胞生成素治疗维持性血液透析患者肾性贫血的临床观察[J].中外医疗，2015，34（3）：89-91.

[10]高燕，黄恺.维持性血液透析过程中患者血压变异性及影响因素研究[J].中国现代医生，2014，52（19）：15-18.

（收稿日期：2016-11-30）