万古霉素血药谷浓度与疗效及肾功能的相关性分析

赵永红，沈德莉，翁丽贞

（上海市静安区中心医院·复旦大学华山医院静安分院，上海 200040）

万古霉素有独特的抗菌作用，是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和肠球菌等引起的重症感染的首选药物［1］。随着万古霉素使用量的增加，细菌对万古霉素的药物敏感性会发生改变，《万古霉素临床应用中国专家共识》［2］和美国《万古霉素治疗成人金黄色葡萄球菌感染的治疗监测实践指南》等建议保持万古霉素血药浓度超过10 mg／L以避免耐药菌株产生，且将其谷浓度控制在15～20 mg／L可进一步改善其渗透性，以达到最佳血药浓度。由于万古霉素治疗指数窄，个体差异较大，影响因素多，有一定的肾毒性和耳毒性［3］。因此，笔者对肾功能不全和有潜在肾功能不全的重症感染老年患者，如何根据其肾功能调整药物剂量进行了探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2012年12月至2015年1月收治的感染患者62例，平均年龄（71.6±13.9）岁；有 32例曾联合使用 1～2种第3代头孢菌素、碳青霉烯类、哌拉西林、磷霉素、氟喹诺酮类、β-内酰胺酶抑制剂、氟康唑等，1例使用阿米卡星；3例联用甘露醇，4例联用利尿剂。纳入标准：药物敏感性试验（简称药敏试验）提示对万古霉素敏感或临床医生确认需要用万古霉素进行经验治疗；年龄超过18周岁。排除标准：对万古霉素过敏；药敏试验显示对万古霉素耐药；中性粒细胞小于20×109／L和／或肾功能重度损伤。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

62例患者均采用注射用盐酸万古霉素（商品名稳可信，Eli Lilly Japan K.K seishin Laboratories，进 口 药 品 注 册 证 号H20080356，规格为每瓶500 mg）治疗，按药品说明书和《万古霉素临床应用中国专家共识》根据患者的年龄、体重和血肌酐情况经计算判断患者肾功能受损伤程度，选择用药剂量。肾功能轻度受损者每8～12 h接受万古霉素0.5 g，肾功能中度损伤者每24～96 h接受万古霉素1 g。

1.3 观察指标及疗效判定标准［4］

记录患者的年龄、性别、科别、诊断、基础疾病、合并用药情况；记录用药剂量、给药间隔时间，计算平均日剂量和给药天数。

血药浓度监测：采用荧光偏振免疫分析仪（TDx，美国Abbott公司）及该公司的万古霉素试剂盒和质控试剂，在开始给万古霉素第3剂后、第4剂前5 min从静脉取血测药物谷浓度，肾功能中度受损者在第3次给药前测谷浓度。疗效判定标准：痊愈为症状、体征、实验室检查及病原学检查恢复正常；显效为病情明显好转，上述检查未完全恢复正常；无效为疗程结束，病情无明显进步或加重。总有效＝痊愈+显效。检测用万古霉素前后肾功能（血肌酐值），按内生肌酐清除率（Ccr）评估肾功能受损程度；肾功能正常、轻度损伤、中度损伤、重度损伤Ccr分别为90～120 mL／min，50 ～90 mL ／min，10 ～50 mL ／min，＜10 mL ／min。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 临床疗效

细菌检出MRSA 11株，MRSE 6株和肠球菌感染2株，经万古霉素治疗后分别清除了3，6，2株，清除率分别为27.27%、100.00%和100.00%，MRSA有1株发生菌群交替。未监测到万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌（VISA）和异形万古霉素中敏金黄色葡萄球菌（hVISA）。万古霉素治疗肺部感染、中枢感染、皮肤软组织感染的总有效率低于其他组织感染，其治疗各种感染的总有效率为83.87%。详见表1。

表1 万古霉素治疗各种感染的临床疗效［例（%）］

2.2 血药谷浓度和剂量与临床疗效的相关性

61例患者给药3 d后进行药物血药浓度监测，1例肾功能中度受损患者在给药2～4 d每天测谷浓度，谷浓度低于10 mg／L（A 组）18 例（29.03% ），10 ～15 mg／L（B 组）29 例（46.77% ），超过 15 mg／L（C 组）15 例（24.19% ）。上述各组患者平均日剂量相当，且临床疗效相当，差异均无统计学意义（P＞0.05）。万古霉素血药谷浓度与剂量与临床疗效的相关性分析结果见表2。

表2 血药谷浓度与临床疗效的相关性

2.3 血药谷浓度与剂量和肾功能的相关性

使用万古霉素前，Ccr＞90 mL／min有 30例，10～90共 32例。用药后Ccr降低5例，分布在肾功能正常组2例，其中1例与有肾毒性的甘露醇联合使用；在肾功能轻度损伤组2例，1例与有肾毒性的氨基苷类药物联合使用；调整剂量或停药后血肌酐逐步下降，在肾功能中度损伤组1例患者（1 g，24 h），连用2 d血肌酐明显上升（222～424 μmol／L），停药后 4 d 血肌酐未降。A组 18 例患者均无肾功能受损，B组有2例患者肾功能受损，其中有1例患者联用有肾毒性药物甘露醇。C组中有3例患者肾功能受损，其中有1例患者联用有肾毒性药物丁胺卡那霉素，占20.00%。万古霉素血药谷浓度C组与A+B组比较，前者的肾毒性较后者高4倍。详见表3。

表3 万古霉素剂量、血药谷浓度与肾功能的相关性

3 讨论

美国药师协会、美国感染病学会、感染病药师协会3个权威学术组织的专家共同回顾和分析了1958年至2008年有关万古霉素应用监测的不良反应文献，一致认为，药时曲线下面积／最小抑菌浓度（AUC／MIC）≥400被建议作为万古霉素发挥临床效果的目标值，万古霉素谷浓度低于10 mg／L时则可产生VISA和hVISA，建议将万古霉素的谷浓度控制在10 mg／L以上（即15～20 mg／L），可进一步改善渗透性，以达最佳血药浓度；同时指出，万古霉素较高的血药浓度与肾毒性反应相关，但现有资料较有限。但也有学者提出，万古霉素血药谷浓度5～10 mg／L、峰浓度为30～40 mg／L时，可较好地控制感染，耳肾毒性小［5］。

我院62例患者中，44例患者（70.97%）血药浓度不低于10 mg／L，达到目标值。由表1可见，总有效率为83.87%。疗效较差的是肺部感染和中枢神经系统感染，这和万古霉素的组织浓度分布有关。皮肤软组织的疗效还与局部的清创是否彻底有关。根据2006年版美国临床与实验室标准化协会（CISI）标准定义［6］，MIC≥16 μg／mL为耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA），MIC 为4～8 μg／mL时为 VISA，MIC 为 1～2 μg／mL时为 hVISA。我国目前尚无VRSA报道，但已见hVISA和VISA的报道。虽然我院未查到hVISA和VISA，但仍需引起关注。

由表 2可见，62例患者血药谷浓度分为 ＜10 mg／L，10～15 mg／L和＞15 mg／L 3组，但疗效无显著性差异，表明万古霉素的临床疗效与血药谷浓度之间无明显相关，这与相关往报道一致［7］。另有研究指出［8］，万古霉素的临床疗效与 AUC ／MIC有关，即与血药浓度高于 MIC的持续时间有关，再增加药品的剂量不能进一步提高疗效，反而会增加药品的不良反应。62例患者在用万古霉素前进行了肾功能检测，其中5例患者在用药后血肌酐值逐步上升，其发生率为8.06%。除1例患者外其余4例停药后血肌酐值又逐步下降；1例患者采用血液透析。血药谷浓度C组与A+B组比较，前组的肾毒性较后组高4倍余。万古霉素在临床主要用于MRSA等耐药菌所致的重症感染，患者常伴有多种基础疾病，免疫功能差，常需联合多种药物治疗，特别联合氨基苷类、氟喹诺酮类、利尿剂和脱水剂甘露醇等有肾毒性药物，加重肾脏的负担。对老年患者和肾功能轻度减退者及联合使用有肾毒性的药物的患者易产生肾毒性。药物相关的肾毒性，不仅要考虑万古霉素所致，还要考虑可能是联合用药所致。调整剂量或停药后肾功能一般可恢复，但对已有肾功能轻度减退或联用有肾毒性药物者和已有中度或以上肾功能降低者，应用万古霉素需加强血药浓度和肾功能监测及时调整剂量和给药方法；同时应提高细菌送检率，根据药敏试验结果有针对性地用药。特别是肾功能已中度及以上损伤者需综合考虑患者病情和药敏试验结果，建议改用其他抗菌药物如利奈唑胺、链阳菌素类的达福普汀或脂肽类的达托霉素等。总之，药物剂量的选择应以疗效最佳和不良反应最少为原则。

综上所述，万古霉素治疗MRSA，MRSE和肠球菌等引起的重症感染的临床疗效好，但血药浓度高于 MIC时并不能进一步提高临床疗效，反而会引起肾功能损害，因此在使用过程中应密切监测血药浓度。

参考文献：

［1］高锦娟，陈风希.我院2009年万古霉素使用合理性分析［J］.中国药业，2011，20（11）：39-40.

［2］中国新药与临床杂志.万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）［J］.中国新药与临床杂志，2011，30（8）：561-573.

［3］戴自英，刘裕昆，汪 复.实用抗菌药物学［M］.第2版.上海：上海科学技术出版社，1998：57-107.

［4］孙淑娟，龚 燕.抗菌药物治疗学［M］.北京：人民卫生出版社，2008：37-39.

［5］Jusus Vane MJ，Lopez FG，Navarro AS.Development and validation of an HPLC method for vancomycin application to a pharmacokinetic study［J］.I Pharm Biomed Anal，2008，48（3）：835-839.

［6］M100-S16.Performance Standards for antimicrobial susceptibility testing：sixteenth informational supplement［S］.

［7］陈 冰，杨婉花.群体药代动力学在万古霉素治疗药物监测的应用［J］.中国临床药理学杂志，2011，27（9）：713-717.

［8］万古霉素临床应用剂量专家组.万古霉素临床应用剂量中国专家共识［J］.中华传染病杂志，2012，30（11）：641-646.