劳拉西泮联合托烷司琼、地塞米松治疗乳腺癌化疗后恶心呕吐的临床研究

张文芳 王昕光 孔秋梅 秦雪 张霄程 郭鹏

乳腺癌联合化疗是乳腺癌患者全身治疗的重要方法之一，绝大多数乳腺癌患者应进行化疗。乳腺癌患者通常会存在很多躯体症状和心理症状，失眠、疲倦、抑郁、焦虑往往作为一个症状群同时出现，严重影响乳腺癌患者的生活质量［1］。在实施化疗进行治疗同时，对患者全身器官也存在不同程度的毒副反应，其中化疗导致消化道反应最为常见，是导致患者躯体感觉不适，也是导致患者对化疗产生惧怕、恐惧甚至绝望的重要原因。另外因化疗后恶心、呕吐等不适，造成患者心情焦虑不安，抑郁，大大影响了患者的营养状况和精神状态，降低了患者的生活质量，甚至造成患者对治疗丧失了信心。常用的乳腺癌化疗药物多为中度和重度致吐风险的药物，乳腺癌化疗方案多为联合化疗，几种中度、重度致吐风险的化疗药物联合应用，导致化疗后引起的恶心、呕吐等胃肠道不良反应严重。有研究表明患者的焦虑抑郁情绪与的主观体验和感受的药物不良反应如食欲不振、恶心、呕吐、疲倦等有很大的相关性，抑郁程度越重不良反应发生越多、程度越重［2］。为提高患者化疗疗效，能保障患者顺利完成化疗，减轻患者恶心、呕吐等不适症状，从而改善患者的营养状况和精神状态，提高患者生活质量和治疗的依从性，我们针对乳腺癌患者化疗期焦虑抑郁情绪和恶心、呕吐等消化道反应，我们应用常规的止吐方案托烷司琼、地塞米松的同时，对乳腺癌患者围化疗期焦虑抑郁状况选择加用劳拉西泮缓解患者焦虑抑郁情绪，取得了显著的临床效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013 年1 月至2015 年1 月就诊于河北省廊坊市人民医院乳腺科的经病理组织检查确诊为乳腺癌可实施围化疗期手术的患者，行术后辅助化疗或新辅助化疗，共200 例，均为女性，年龄31 ～75 岁，平均年龄50.9 岁。其中173 例为浸润性导管癌，10 例为乳腺单纯癌;4 例为浸润性小叶癌，4 例为导管内癌伴早浸，5 例为髓样癌，3 例为微小浸润性乳头状癌，1 例为实性乳头状癌。TNM 分期:Ⅱ期121例，Ⅲa 期44 例，Ⅲb 期28 例;Ⅲc 期7 例，患者有淋巴结转移106 例，无淋巴结转移94 例;入组患者均行A(E)C、CA(E)F、TA(E)C，TA(E)方案应用6 周期，A(E)C→T 序贯应用，A(E)C 应用4 个周期，T 应用4个周期，共8 个周期。(C 环磷酰胺、A 阿霉素、E 表阿霉素、F 氟脲嘧啶、T 多西他赛)。如化疗无效应及时改用其他化疗方案。患者化疗前均进行化疗前检查，评估全身重要脏器的功能，行血常规、尿常规、便常规，肝肾功能、电解质情况，凝血功能等检查，以及心电图、心脏超声检查，肝胆胰脾肾、盆腔超声检查，确定无明显化疗禁忌症，采用随机化分组原则，按照1∶1的比例随机分为治疗组和对照组，年龄、体表面积、病理类型、病理分期、化疗方案、新辅助化疗、术后辅助化疗、化疗前一般状况评分的比较结果表明，2 组间差异无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。所有入组患者入组前由主管医师与患者和家属详细交代本组科研用药剂量和用药时间以及用药后可能发生的不良反应，所有患者均自愿参加，对药物应用情况和可能发生的不良反应知情，同意并签署知情同意书。

1.2 入选与排除标准

1.2.1 入选标准:①患者为成年女性;②患者有化疗适应症，重要脏器功能正常;③住院接受化疗患者，且无放疗史;④患者能正常沟通，思维清晰，心理接受化疗;⑤患者及家属同意应用药物了解药物不良反应，并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准:①患者有精神疾病和精神疾病家族史;②苯二氮 类药物过敏史;③急性闭角型青光眼病史;④胃肠道疾病或其他原因导致的恶心呕吐患者;⑤对化疗药物过敏者;⑥重症肌无力;⑦不能配合试验者。

1.3 治疗方法 对照组给予常规止吐方案:化疗前30 min 给予托烷司琼注射液5 mg、地塞米松注射液5 ～10 mg 加入0.9%氯化钠溶液100 ml 静脉滴注，化疗第1 天用;地塞米松持续应用第2 天和第3 天。治疗组给予上述常规止吐治疗方案，同时加用劳拉西泮0.5 ～2 mg，每日2 次口服，连用3 d。托烷司琼由瑞阳制药有限公司生产，批准文号:H20060460，剂型:注射液，规格:5 mg;地塞米松由国药集团容生制药有限公司生产，批准文号:国药准字H41020036，剂型:注射液，规格:5 mg。劳拉西泮是由华中药业股份有限公司生产，生产批号为20140202，国药准字H20052311，剂型:片，规格:0.5 mg/片。

1.4 疗效观察 按止吐方案的不同，分组观察患者化疗过程中的反应，对观察结果按以下标准进行分级:其中恶心呕吐的不良反应根据世界卫生组织(WHO)推荐的恶心呕吐分级:0 级，无恶心呕吐:Ⅰ级，每日呕吐1 ～2 次，不影响正常进食和生活;Ⅱ级，每日呕吐3 ～5次，影响正常进食和生活;Ⅲ、Ⅳ级，呕吐每日超过5次，需卧床。止吐疗效:不呕吐为完全缓解(CR)，每天呕吐1 ～2 次/d 为部分缓解(PR)，每天呕吐3 ～5 次为轻度缓解(MR)，每天呕吐＞5 次为无效(F)。有效率的统计以完全缓解和部分缓解之和计算。

1.5 统计学分析 应用SPSS 13.0 统计软件，计数资料采用χ2检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组恶心、呕吐、食欲下降发生率比较 治疗组恶心、呕吐、食欲下降发生率分别为8%、5%、6%，共占19%;对照组恶心、呕吐、食欲下降发生率分别为19%、18%、11%，共占48%。治疗组恶心呕吐、食欲下降发生率均明显降低(P ＜0.05)。见表1。

表1 两种止吐方案恶心呕吐食欲下降发生率比较n =100，例

2.2 2组疗效比较 治疗组CR 58%(58/100);PR 36%(36/100)，总有效率(CR +PR )94%(94/100)。对照组CR 36% (36/100);PR 41% (77/100)，总有效率(CR+PR)77% (77/100)，2 组比较差异有统计学意义(P ＜0.05)。见表2。

表2 两种止吐方案治疗乳腺癌患者化疗后恶心呕吐的疗效比较n =100，例

3 讨论

乳腺癌对患者身心是一个巨大打击，乳腺癌患者确诊后经过手术、化疗等治疗后，有些女性患者失去了第二性征或因治疗影响其工作、生活，导致其生命质量有所下降，而乳腺癌患者一经诊断，患者常常有焦虑、抑郁情绪［3］。患者对疾病的恐惧和治疗的毒副反应可造成严重的不良心理反应，严重者出现焦虑抑郁情绪，而这些焦虑、抑郁等不良情绪对恶性肿瘤的发展、预后均产生明显的负面影响，包括治疗效果、依从性及生活质量等［4］。有动物实验研究结果证实，长期焦虑抑郁的负面情绪会促进肿瘤休眠状态的打破，加速肿瘤的生长、复发和转移。我们抗焦虑药物可以明显减少焦虑情绪，有利于肿瘤休眠状态的维持，可以减少肿瘤的复发［5］。因此治疗期间重视患者化疗后对患者情绪的不良影响，医护人员严密观察患者化疗后的焦虑、抑郁情绪，针对患者焦虑抑郁状况，心理疏导同时积极应用抗焦虑药物，着力改善患者的焦虑抑郁情绪尤为重要，从而使患者顺利完成化疗。陈燕华等［6］研究表明，劳拉西泮联合托烷司琼可以防治高致吐风险，对急性恶心、呕吐，延迟性恶心、呕吐的控制率较高。本研究中，治疗组治疗后恶心、呕吐、食欲下降发生率显著低于对照组(P ＜0.05)，应用劳拉西泮后治疗组化疗后恶心、呕吐的疗效明显高于对照组(P ＜0.05)。这说明劳拉西泮在乳腺癌患者化疗后能够缓解焦虑抑郁情绪、缓解恶心呕吐方面有重要作用。

抗肿瘤药物所致呕吐主要取决于所使用药物的催吐潜能。乳腺癌患者化疗所选择的化疗方案如CA(E)F、A(E)C、TA(E)C 方案等，均为高度催吐风险的抗肿瘤药物，恶心呕吐的发生率＞90%，多种抗肿瘤药物的合并使用时以及多周期化疗后，都有可能增加恶心呕吐的发生率［7］。化疗方案中化疗药物的自身催吐潜能在CINV(化疗后恶心呕吐)中是最重要的因素;患者自身因素中焦虑抑郁情绪也是发生CINV 的因素之一;另外女性这一特殊群体亦是发生CINV 的独立风险因素，本组病例均为女性患者。因此根据乳腺癌化疗患者的特点，以化疗所致恶心呕吐防治指南(2014 版)为理论依据，我们选择了合理的止吐方案应用于女性乳腺癌这一特殊的群体，即劳拉西泮联合托烷司琼、地塞米松治疗恶心呕吐收到了良好的效果。劳拉西泮(lorazepam，又称乐拉安)，本品为白色至类白色片薄膜衣片，是新的苯二氮 类药物，具有抗焦虑、抗抑郁、稳定情绪、镇静催眠等作用。它作用于中枢神经系统，从而产生强大的抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥及抗癫痫的作用，疗效是肯定的，停药后患者无不适或戒断症状［6］。化疗导致恶心、呕吐的主要机制是化疗药物刺激胃肠道黏膜上的嗜铬细胞，使其释放出的5-HT3 与中枢及外周的5-HT3 受体结合而引发呕吐［8］。地塞米松为非特异性抗呕吐药［9］，可能通过抑制前列腺素的合成，抗炎、抗毒素作用，减低药物刺激化学感受区而起到止吐作用［10］。而且地塞米松与其它抗呕吐药物联合应用时能增强相应受体对该抗呕吐药的敏感性，增强它们控制恶心呕吐的作用［11］。本研究结果显示劳拉西泮联合托烷司琼、地塞米松治疗乳腺癌化疗后恶心、呕吐明显优于常规止吐方案，我们借鉴劳拉西泮的镇静、抗焦虑的作用，配合托烷司琼及地塞米松进行止吐治疗，收到了显著的效果，另外，劳拉西泮服用方便，且不良反应少而轻微，如嗜睡及头晕等，大多能够耐受且为暂时性，整个疗程中未见血、尿常规、肝肾功能及心电图的改变，故应用极为安全。

根据女性乳腺癌化疗这一特殊群体制定的止吐方案，通过严密的病情观察，选择劳拉西泮联合托烷司琼、地塞米松止吐方案，劳拉西泮明显改善了焦虑、抑郁症状，降低了恶心、呕吐的诱发因素，加用托烷司琼、地塞米松止吐药物，恶心、呕吐的发生率显著降低，且改善程度明显。患者在化疗过程中，不再惧怕化疗，积极面对化疗药物的不良反应。此种治疗方法简单，价格低廉、疗效肯定，故临床上值得推广应用。

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