醒脑静注射液联合阿替普酶对急性缺血性脑卒中患者炎性因子和颅内血流速度的影响

焦荣红 牛慧敏 靳伟

急性缺血性脑卒中患者已经成为威胁我国中老年人群的主要疾病［1］。脑部组织供血由颈内动脉(大脑前动脉、大脑中动脉和后交通动脉)和椎-基底动脉构成。急性缺血性脑卒中是因为血栓堵塞脑供血动脉而引起的，而脑组因为耗氧量大、能力存储匮乏、易受损，因此血流中断8 ～10 min 脑细胞就会产生不可逆损伤，而缺血中心周围的脑组织由于维持着正常的离子平衡和完整结构，因此为了防止“缺血半暗带”病情进一步加重，及时恢复其血流，减少炎性反应可促进患者恢复［2］。目前发布的国内外急性缺血性脑卒中诊疗指南或专家共识中，中成药制剂因为缺少足够的循证医学证据，因此在治疗和神经系统保护方便做相关推荐，但国内众多研究表明，补阳还五汤、化痰通络方、心脑舒通胶囊、疏血通等中成药能够通过保护患者血管内皮、清除氧自由基、抗凝血、减少神经细胞凋亡、改善脑动脉血流等从而改善患者神经功能缺损症状［3－7］。本研究通过对急性缺血性脑卒中患者在常规治疗基础上联合醒脑静注射液进行治疗，研究其对患者炎性因子和颅内血流速度的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2013 年10 月至2014 年7月住院治疗的急性缺血性脑卒中患者150 例作为研究对象，入选患者均符合“短暂性脑缺血发作的中国专家共识2011 年更新版”［3］相关标准，其中男98 例，女52 例;年龄55 ～76 岁，平均年龄(64 ±5)岁;体重51 ～82 kg，平均体重(67 ±10)kg;病程1 ～4.5 h，平均病程(2.6 ±0.7)h;合并高血压51 例，2 型糖尿病27 例，高脂血症25 例;吸烟20 例，饮酒14 例。患者入院后随机分为对照组和治疗组，每组75 例。对照组中，男49 例，女26 例;年龄56 ～74 岁，平均年龄(63 ±5)岁;体重51 ～81 kg，平均体重(66 ±9)kg;病程1 ～3.6 h，平均病程(2.4 ±0.7)h;合并高血压26 例，2 型糖尿病13 例，高脂血症13 例;吸烟10 例，饮酒7 例。治疗组中，男49 例，女28 例;年龄52 ～76 岁，平均年龄(65 ±5)岁;体重52 ～82 kg，平均体重(67 ±8)kg;病程1 ～3.5 h，平均病程(2.3 ±0.6)h;合并高血压25 例，2 型糖尿病14 例，高脂血症12 例;吸烟10 例，饮酒7 例。2组一般资料有可比性。本试验通过我院临床试验伦理委员会批准，受检者及其家属均知情同意，并签订协议。

1.2 入选与排除标准

1.2.1 入选标准:①患者经影像学检查(CT、MRI)证实为缺血性脑卒中;②发病时间在24 h 内的首次发病患者;③年龄50 ～80 岁;④符合“短暂性脑缺血发作的中国专家共识2011 年更新版”的相关标准。

1.2.2 排除标准:①有家族遗传史;②脑出血、脑炎、脑部肿瘤等其他可导致非短暂性脑缺血发作的疾病;③脑血管及周围血管疾病史;④严重心、肝、肾功能不全;⑤血液、风湿性等自身免疫性疾病;⑥其他手术、创伤史，或其他急性炎性反应;⑦美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS 评分＜7 分或出现昏迷的患者;⑧复发性急性缺血性脑卒中患者;⑨精神系统疾患，如抑郁、痴呆等;⑩口服抗凝药物或有明显出血疾病。

1.3 治疗方法 2 组患者均采用常规基础治疗，患者卧床休息，保持呼吸道通畅，吸氧，减轻脑水肿、维持水和电解质平衡及其他对症治疗，对有高血压和糖尿病的患者，应积极做好控制血压和血糖水平，同时应用脑组织保护、营养制剂。

1.3.1 对照组:采用注射用阿替普酶(商品名:爱通立，德国勃林格殷格翰公司公司生产)疑似急性缺血性脑卒中患者发病4.5 h 内，对适应证患者推荐基于临床和平扫CT 选择患者的静脉rt-PA 溶栓治疗，溶栓时间越早收益越大。对急性基底动脉闭塞患者，可以适当延长溶栓时间窗口，不考虑NIHSS 评分的相关限定，且可以动脉溶栓和静脉rt-PA 溶栓同时进行。静脉溶栓剂量0.9 mg/kg，最大剂量为90 mg，其中总量的10% 1 min 内静脉推注，剩余的90%以输液泵静脉滴注，持续1 h 滴完。应注意rt-PA 静脉溶栓的医师应经过专业培训，按照规范严格操作。在溶栓后24 h 内禁止使用抗血小板和抗凝治疗，以免增加严重出血并发症。为防止早期复发，溶栓24 h 后，若无症状加重，不必常规CT 而启动抗血小板治疗。

1.3.2 治疗组:在对照组治疗基础上加用醒脑静脉注射液(无锡济民可信山禾药业股份有限公司生产)，5 ml/支。醒脑静脉注射液主要成分为:麝香、郁金、冰片、栀子。10 ～20 ml，用5% ～10%葡萄糖注射液或氯化钠注射液250 ～500 ml 稀释后静脉滴注，1 次/d，连用2 周。

1.4 观察指标

1.4.1 炎性因子测定:患者入院后采集空腹肘静脉血10 ml，对照组在健康体检当天采集清晨空腹肘静脉血10 ml，血液样本置于真空采血管内，静置后进行离心，2 500 r/min，离心15 min，分离上清液置于－30℃冰箱待测。超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、P 选择素(PS)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)检测采用Elisa 试剂盒(上海广瑞生物科技有限公司)。准备试剂，样品和标准品，加入准备好的样品和标准品，37℃反应90 min，洗板2 次，37℃反应60 min，洗板3 次，加入ABC 工作液，37℃反应30 min，洗板5 次，加入TMB 显色液，37℃反应，加入TMB 终止液，30 min 用酶标仪在450 nm 之内读OD 值，根据样品的吸光值在坐标上找出对应的浓度。

1.4.2 血流速度测定:采用DWL Multi-Dop X 一体机(德国DWL 公司)，颞窗检测:可以探查大脑中动脉、前动脉、后动脉血流速度，患者取仰卧位，声窗处皮肤涂布超声耦合剂，探头与皮肤良好解除，探头压力适当，缓慢移动位置，直至找到清晰的频谱形态。枕窗检测:可以探查椎动脉和基底动脉的血流速度，患者取坐位或侧卧位，头部前倾，颈部屈曲，下颌抵胸，探头置于颈项中线，于枕骨粗隆下方压紧枕大孔，探查左右椎动脉时分别向两侧略偏，探查基底动脉时置于中线。

1.5 统计学分析 应用SPSS 17.0 统计软件，计量资料以±s 表示，采用t 检验，计数资料采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后炎性因子水平比较 2 组治疗前hs-CRP、TNF-α、PS、IL-1、IL-6、IL-8 水平比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)。2 组治疗前后hs-CRP、TNFα、PS、IL-1、IL-6、IL-8 水平比较，差异有统计学意义(P ＜0.05)，治疗组治疗后hs-CRP、TNF-α、PS、IL-1、IL-6、IL-8 水平与对照组比较，差异有统计学意义(P ＜0.05)。见表1。

2.2 2组血流速度比较 2 组治疗前基底动脉，大脑中动脉、前动脉、后动脉和椎动脉的左右两侧血流速度比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)。2 组治疗后基底动脉，大脑中动脉、前动脉、后动脉和椎动脉的左右两侧血流速度与治疗前比较，差异有统计学意义(P ＜0.05)。治疗组治疗后基底动脉、大脑中动脉左侧、大脑前动脉、大脑后动脉、椎动脉右侧与对照组比较，差异有统计学意义(P ＜0.05)。治疗组治疗后大脑中动脉右侧、椎动脉左侧与对照组比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表2。

表1 2 组治疗前后炎性因子水平比较 n =75， ± s

表1 2 组治疗前后炎性因子水平比较 n =75， ± s

注:与治疗前比较，* P ＜0.05;与对照组比较，#P ＜0.05

组别 hs-CRP(mg/L) TNF-α(ng/L) PS(ng/L) IL-1(ng/L) IL-6(ng/L) IL-8(ng/L)对照组治疗前 6.2 ±3.1 31.5 ±7.3 13 ±5 22.8 ±5.4 95.5 ±11.6 18.6 ±3.2治疗后 3.5 ±1.5* 16.4 ±3.2* 10 ±3* 13.0 ±2.2* 53.2 ±0.5* 5.6 ±1.5*治疗组治疗前 6.3 ±3.0 32.0 ±6.9 13 ±6 22.9 ±6.5 96.0 ±11.1 18.5 ±3.3治疗后 2.6 ±1.0* # 7.3 ±1.3* # 8 ±4* # 4.4 ±1.3* # 43.5 ±0.7* # 1.6 ±0.7*#

表2 2 组治疗前后SOD 和MDA 水平比较 n =75，cm/s，± s

表2 2 组治疗前后SOD 和MDA 水平比较 n =75，cm/s，± s

注:与治疗前比较，* P ＜0.05;与对照组比较，#P ＜0.05

组别 基底动脉大脑中动脉左侧 右侧大脑前动脉左侧 右侧大脑后动脉左侧 右侧椎动脉左侧 右侧对照组治疗前 26 ±6 39 ±9 36 ±10 35 ±9 36 ±7 37 ±11 34 ±10 26 ±5 24 ±6治疗后 31 ±8* 41 ±8* 42 ±7* 41 ±10* 39 ±10* 41 ±6* 39 ±9* 32 ±6* 30 ±6*治疗组治疗前 27 ±7 38 ±10 37 ±9 36 ±10 35 ±8 36 ±12 35 ±9 27 ±6 25 ±6治疗后 36 ±8* # 44 ±9* # 43 ±6* 46 ±11* # 43 ±11* # 44 ±5* # 43 ±11* # 33 ±5* 33 ±9*#

3 讨论

患者发生急性缺血性脑卒中后，缺血-再灌注时，缺血区的白细胞聚集和炎性细胞如IL-1、TNF-α 和血小板活化因子，细胞因子、黏附因子刺激可以引起局部炎症反应，并加剧微循环障碍。脑缺血时白细胞表面的CD18 受体受到刺激后与微血管壁上的细胞黏附分子结合，使细胞更易聚集、凝集，造成微循环障碍，甚至导致无复流现象。随后白细胞通过内皮细胞进入脑组织，释放多种分解酶，导致脑组织破坏，最后激活细胞凋亡机制，使缺血半暗带与坏死区融合。因此，急性脑卒中患者应及时恢复血供并减轻炎性反应。研究表明，急性缺血性脑卒中发作，炎性因子与患者预后有极强的相关性，并被认为是缺血性脑卒中的本质［4－6］。周静等［7］研究表明，hs-CRP、IL-6、TNF-α 水平与患者病情轻重和梗死面积有关。Lo 等［8］提出急性缺血性脑卒中患者应以神经血管单元为靶点的治疗概念，其由神经元、细胞外基质和血脑屏障构成，涉及了神经、血管、细胞的病理变化，为急性缺血性脑卒中的治疗提出了新的研究方向。而中成药制剂由于成分复杂，涉及较多治疗靶点，同时国内研究也阐明了中成药制剂在急性缺血性脑卒中的治疗效果。因此系统性的评价中成药制剂的临床效果可以为中成药的临床应用提供证据。

3.1 注射用阿替普酶 在急性缺血性脑卒中治疗中发挥重要作用。注射用阿替普酶通过与血栓上的网状纤维蛋白结合，将纤溶酶原活化成纤溶酶，后者将血栓上的纤维蛋白网打断，从而使血栓崩解，整个过程结束后，纤溶酶与α-抗纤溶酶结合而失活。研究表明注射用阿替普酶可以有效实现急性缺血性脑卒中患者的脑组织的缺血再灌注，改善患者早期神经功能，提高患者生存率［8，9］。本研究也表明注射用阿替普酶可以显著降低患者hs-CRP、TNF-α、PS、IL-1、IL-6、IL-8 水平(P ＜0.05)，增加基底动脉，大脑中动脉、前动脉、后动脉和椎动脉的左右两侧血流速度(P ＜0.05)。

3.2 醒脑静注射液 主要成分为:麝香、郁金、冰片、栀子，具有清热解毒，凉血活血，开窍醒脑的功效。麝香能通诸窍之不利，开经络之壅遏，可以迅速穿透血脑屏障，主要分布于大脑、小脑、延脑，具有抗炎、增强中枢神经系统耐缺氧的能力。郁金清气化痰，散瘀血之药也［10］。冰片性善走窜开窍，无往不达。栀子具有降压、镇静的作用。娄益飞［11］研究表明，醒脑静注射液在治疗急性脑梗死患者治疗中能够显著降低血清炎性因子白介素-1 和白介素-6。脑卒中患者由于脑血流量减少，导致神经细胞能力储备减少，从而发生酸中毒、Na+-K+泵失灵及Ca2+缓冲系统失灵，从而产生自由基和炎症反应，导致脂质过氧化，发生不可即兴细胞损伤和细胞死亡，同时缺血-再灌注时可以导致炎性反应，加剧微循环障碍，随后炎性因子进入脑组织，导致神经细胞凋亡系统启动，从而导致缺血范围和缺血半暗带融合，因此及早恢复血流，减少炎症因子水平在治疗急性缺血性脑卒中中有重要意义。本研究表明，治疗后治疗组患者hs-CRP、TNF-α、PS、IL-1、IL-6、IL-8 水平(P ＜0.05)，增加基底动脉，大脑中动脉、前动脉、后动脉和椎动脉的左右两侧血流速度(P ＜0.05)，与对照组各炎性因子、后基底动脉、大脑中动脉左侧、大脑前动脉、大脑后动脉、椎动脉右侧比较，差异有统计学意义(P ＜0.05)。说明醒脑静注射液可以改善患者脑组织血供、减轻炎性反应。

综上所述，醒脑静注射液联合注射用阿替普酶对急性缺血性脑卒中患者，可以显著降低患者炎性因子水平，提高颅内血流速度，改善患者缺血区域血供。

1 中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会介入学组，急性缺血性脑卒中血管内治疗中国专家共识组.急性缺血性脑卒中血管内治疗中国专家共识.中华医学杂志，2014，27:2097-2101.

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11 娄益飞.醒脑静注射液对急性脑梗死患者血清IL-1、IL-6 水平影响的临床研究.中国中医急症，2014，23:984-985.