乳腺疾病冷冻切片832例误诊与延迟诊断分析

黄秋霞, 陈 罡,冯振博，李祖云，韦康来,陈 皓



·论著·

乳腺疾病冷冻切片832例误诊与延迟诊断分析

黄秋霞, 陈 罡,冯振博，李祖云，韦康来,陈 皓

目的 评价乳腺疾病术中快速冷冻切片诊断的准确率，分析容易误诊、延迟诊断的疾病。方法 对2009年8月—2014年9月832例乳腺疾病的术中快速冷冻切片与术后常规石蜡切片诊断结果进行回顾性分析。结果 乳腺疾病术中冷冻切片确诊率为98.08%，误诊率为0.60%，均为假阴性，常见于良性叶状肿瘤、导管内乳头状瘤;延迟诊断率为1.32%，常见于导管内癌、导管内乳头状瘤、硬化性腺病。结论 术中快速冷冻切片诊断对乳腺疾病术中定性有重要意义，提高对误诊、延迟疾病的认识水平，可提高准确率。

乳腺疾病；冷冻切片；病理学, 临床；误诊; 延迟诊断

乳腺疾病是能够应用术中快速冷冻切片诊断常见的疾病，其要求在30 min内确定病变性质，作为指导临床手术方式的科学依据。假阳性或假阴性的结果都会对患者造成损失，严重的会引起医疗纠纷。因此，严格把控各个环节，不断探讨分析误诊原因，总结经验，减少乳腺疾病冷冻切片的误诊率尤为重要。本文对我科2009年8月—2014年9月832例乳腺疾病术中快速冷冻切片结果与术后常规石蜡切片结果进行对照分析。现将结果报告如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料 收集2009年8月—2014年9月832例在本院进行手术治疗的乳腺疾病快速冷冻切片及术后常规石蜡切片。年龄17～76岁,男9例，女821例,病史1 d～6年。其中双侧乳腺肿物28例，左侧512例，右侧292例，肿物最大为8.0 cm×5.0 cm×5.0 cm,最小为1.0 cm×0.6 cm×0.5 cm。

1.2 方法 按照乳腺肿瘤WHO分类(2012年第4版)，由高年资病理诊断医师复习冷冻切片，对比石蜡切片诊断结果进行分析。将对比分析结果分为4类：完全符合、部分符合、延迟诊断、误诊(包括假阳性及假阴性)。完全符合指病变性质及病变类型均一致；部分符合指病变性质一致，病变类型不同，该诊断不改变手术方式；延迟诊断指冷冻切片无法明确病变性质，或只能给予倾向性诊断，需待石蜡切片最后确诊的病例；误诊指将良性病变诊断为非良性病变(假阳性)，或是把非良性病变诊断为良性病变(假阴性)[1]。

2 结果

832例乳腺标本中，恶性肿瘤335例，包括：浸润性导管癌254例，导管内癌35例，导管内癌伴微浸润9例，浸润性小叶癌9例，导管内乳头状癌 7例，浸润性小管癌5例，浸润性乳头状癌3例，黏液性癌3例，髓样癌3例，淋巴瘤2例，肌上皮癌2例，乳头Paget病2例，血管肉瘤1例。交界性肿瘤7例包括：交界性叶状肿瘤5例，炎性肌纤维母细胞瘤2例。良性肿瘤386例包括：纤维腺瘤191例，腺病127例(其中硬化性腺病34例)，导管内乳头状瘤35例，良性叶状肿瘤19例，腺瘤14例。另有瘤样病变46例，保乳切缘58例。

疾病分类确诊率及误诊率：术中快速冷冻切片832例标本中，总体确诊率98.08%，包括完全符合率及部分符合率；延迟诊断11例，占1.32%；误诊5例，占0.60%，均为假阴性病例。5例假阴性误诊病例分别为：叶状肿瘤误诊为纤维腺瘤3例；导管内乳头状癌误诊为导管内乳头状瘤2例。11例延迟诊断的病例分别为：5例为导管内癌，不排除浸润性癌，其中常规石蜡切片结果2例为导管内癌，1例为导管内癌伴微浸润，2例为浸润性导管癌；3例导管内乳头状瘤不排除导管内乳头状癌，常规石蜡切片结果为导管内乳头状瘤伴不典型增生；3例硬化性腺病不排除浸润性癌，常规石蜡切片结果为硬化性腺病，见图1。

图1 不同乳腺组织镜下病理学形态和免疫组化结果

A.导管内乳头状癌，复层柱状细胞，细胞核深染 (HE×100)；B.导管内乳头状瘤，提示肿瘤成分缺乏肌上皮细胞,肿瘤外周有基本完整肌上皮围绕(P63×200)；C.硬化性腺病，小管挤压变形(HE×40)；D.良性叶状肿瘤，间质细胞丰富 (HE×100) ；E.导管内癌伴微浸润，箭头所指为微浸润灶(HE×40)；F.导管内癌伴微浸润，提示微浸润区域肌上皮缺失(SMMHC×100)

3 讨论

3.1 术中快速冷冻切片诊断在乳腺疾病中的可行性及风险性 乳腺癌是严重危害女性健康的主要恶性肿瘤，发病率呈逐年上升并呈年轻化的趋势[2-5]。《2013年中国肿瘤登记年报》显示，乳腺癌居女性发病率第一位，每年新发病例约21万，高出发达国家1%～2%。乳腺疾病的术中快速冷冻切片诊断长期以来是作为术中定性，决定手术方式的常用方法，排在各类疾病应用冷冻切片诊断的首位[6-7]。本文结果显示，总体确诊率为98.08%，延迟诊断率为1.32%，假阴性误诊率为0.6%，未出现假阳性病例。与各大医院报道确诊率相一致[8-9]。只要做好各环节的质控，其具有很高确诊率。术中快速冷冻切片要求诊断医师在有限的取材数量及有限的诊断时间内做出定性定类诊断，加之冷冻制片效果较固定后的石蜡切片效果差，所以在快速冷冻切片的诊断上具有相当大的难度，不可避免会出现误诊，因此具有一定风险性，对常见误诊病种应引起重视。

3.2 乳腺疾病快速冷冻切片诊断常见误诊病种 综上分析，我们对本研究中易在术中快速冷冻切片中出现诊断困难的病种进行鉴别诊断分析。

3.2.1 导管内乳头状瘤与导管内乳头状癌:在本组中有35例导管内乳头状瘤，7例导管内乳头状癌(其中2例伴微浸润)，两者的比例为5:1。其中2例假阴性,3例延迟诊断。鉴别的要点为：①导管内乳头状瘤有两型细胞的存在，细胞分布杂乱，细胞染色质均一，少见核分裂，无肿瘤性坏死，可出现普通型导管增生。乳头间质显著，纤维化伴上皮陷入。②导管内乳头状癌看到一型细胞，其排列是与导管轴垂直的，细胞核深染(图1A)，可见较多核分裂，符合低、中或个别高级别核级导管原位癌。导管内乳头状瘤可见间质少或无。肿瘤外周可有完整肌上皮(图1B)。③大汗腺化生。在典型的导管内乳头状癌中，不会出现大汗腺化生，这对导管内乳头状肿瘤的定性诊断具有较高的价值。伴不典型增生的导管内乳头状瘤是导致延迟诊断的常见原因[10]。

3.2.2 硬化性腺病与浸润性癌:该组鉴别要点为：①低倍镜下观察整体结构特点。硬化性腺病往往保持小叶结构或呈结节状。而浸润性癌的小管分布杂乱。②腺腔特点。硬化性腺病腺腔内分泌物，腺体会狭窄或闭塞，可见腺上皮和肌上皮，腺上皮会萎缩或消失，但其肌上皮会存在，无明显异型性，无坏死(图1C)。浸润癌的腺腔缺乏分泌物，上皮具有一定的异型性，且呈单列性生长，排列成条索状而又单个分离。当形成腺体时，腺体腺腔有不规则并成角、开放，无肌上皮细胞。③间质特点。硬化性腺病的间质为胶原，而浸润性癌的间质为促纤维增生性。④硬化性腺病亦可伴有微小钙化灶，腺体可在脂肪组织中生长，不应用此来鉴别浸润癌。

3.2.3 纤维腺瘤与良性叶状肿瘤:良性叶状肿瘤的复发率为20%[11]，其术式为局部扩大切除术[12]，切缘阴性为该肿瘤的独立预后因素[13]，术中快速冷冻切片鉴别两者具有临床意义。良性叶状肿瘤与纤维腺瘤的鉴别要点为：①叶状肿瘤的典型表现为明显的导管内生长模式，可在扩张的宫腔内观察到叶状凸起物。②良性叶状肿瘤所含的间质细胞较纤维腺瘤丰富(图1D)。间质过度增生定义为间质增生程度达到至少一个低倍镜视野内(40×)观察不到上皮成分。③良性叶状肿瘤可见于小儿、中老年、闭经前[14]。纤维腺瘤分类中的幼年型纤维，其间质细胞亦是很丰富的，但其发病年龄一般都<20岁。在本组的19例良性叶状肿瘤中位年龄为35岁。术中快速冷冻切片诊断中两者的鉴别是存在困难的，本组5例假阴性诊断中，良性叶状肿瘤占3例。其他医院也有类似报道[9]。笔者认为中老年女性乳腺术中快速冷冻切片中考虑纤维腺瘤但出现间质过度增生时，应提示临床良性叶状肿瘤的可能。

3.2.4 导管内癌伴微浸润与浸润性导管癌:此组的鉴别要点是浸润癌浸润深度的大小。①乳腺肿瘤WHO分类(2012年第4版)对导管内癌伴微浸润定义为：以乳腺间质中出现单个或多个独立的显微镜下浸润灶为特征，每个病灶大小均不超过1 mm。有时根据可靠的组织学形态即可诊断微小浸润癌，而恶性细胞或细胞巢并不一定浸出特化小叶间质。值得注意的是：其多灶浸润时，以直径最大的微浸润灶作为分期的依据，而不是以浸润点直径的总和为指标。其最常见于广泛的高级别导管内癌的背景中(图1E、1F)。冰冻中由于取材有限，往往术中冷冻切片诊断导管内癌伴微浸润，在常规多取材后会看到浸润癌的成分。本组5例延迟诊断的导管内癌中，2例常规石蜡切片确诊为浸润性导管癌。可见导管内癌伴微浸润的诊断在肿物未能全部取材的情况下是有局限性的。

3.3 保乳手术切缘 随着保乳手术开展，切缘的快速冷冻切片诊断增多，本组第1次切缘的阳性率为5.17%(3/58)，在3例分别为6、7、10片的取材中都只有1片阳性，因此规范化全周取材对避免漏诊至关重要。在体多点切缘：送检切缘按临床标记，单独全包埋，不能因为图方便而将多个切缘放到一个冷冻头中同时包埋，此做法会导致增加假阴性率。术中切缘冷冻切片的组织因受电凝等影响在鉴别低级别非浸润性导管癌与不典型增生存在一定困难，目前的研究显示，保乳安全切缘需大于10 mm[15],因此建议保乳手术标本冷冻切缘的不典型增生应做阳性处理，追加切缘至阴性更为保险。

3.4 提高快速冷冻切片的准确率 除了病理医师加强对常见误诊、延迟诊断病种的学习，不断总结经验，提高自身业务水平外，在诊断术中快速冰冻切片中也需提高团队合作精神。①优良的制片是诊断的基础。技术人员应根据不同的组织选择不同的冷冻温度、冷冻时间、切片厚度。②加强与临床的沟通。结合术中所见、临床辅助检查对诊断能起到重要作用。而延迟诊断的解释工作亦需得到临床配合、理解。③对存在疑问的冰冻病例，应实行多人讨论，避免因个人思维及经验的局限性造成诊断误差。张晓野等[16]研究报道，结合印片细胞学可提高快速冷冻的准确率，有条件的单位可探索进行。

[1] 杨槐.乳腺癌冰冻的病理诊断分析[J].河北医学，2011,17(2)：174.

[2] 曹迎明,周波,谢菲，等.乳腺导管原位癌的磁共振成像特点[J].中国医药,2014,9(3):364-368.

[3] 山世岩,屈翔,张慧明，等.前哨淋巴结活检术在乳腺癌手术治疗中的应用[J].中国医药,2014,9(3):368-370.

[4] 张桂香,屈舒君.社区女性乳腺疾病918例相关影响因素分析[J].中国临床医生,2014，42(7):52-54.

[5] 王兆瑞.彩超诊断乳腺癌的声像图与病理结果对照分析[J].中国临床医生,2008,36(10):38-39.

[6] 李静，孙保存，刘增辉，等.2839例术中冷冻切片诊断与术后石蜡切片诊断的对比研究[J].天津医科大学学报，2013,19(6)：471-473.

[7] 刘艳丽，聂增尧，回允中.术中冷冻切片594例病理诊断分析[J].诊断病理学杂志，2010,17(5)：382-383.

[8] 宦大为，王翠芳，程新宇，等.乳腺上皮性病变745例冷冻切片误诊与延迟诊断分析[J].诊断病理学杂志，2010,17(2)：111-113.

[9] 魏志敏，谷海燕，孙玲玲，等.乳腺疾病冷冻与石蜡切片诊断1895例对照分析[J].青岛大学医学院学报，2012，48(1)：62-63.

[10]李晶，洪云，黄小英.64例乳腺导管内乳头状肿瘤术中快速冰冻切片分析[J].中华实用诊断与治疗杂志，2011,25(12)：1205-1206.

[11]Frederick C， Koerner.乳腺病理诊断难点[M].薛德彬,译.北京：人民卫生出版社，2011:318.

[12]赵静，支政，李庆霞，等.乳腺叶状肿瘤临床诊治进展[J].解放军医药杂志，2014,26(6)：58-61.

[13]J Barth R Jr. Margin negative,breast conserving resection: adequate for benign phyllodes tumors, but inadequate therapy for borderline and malignant phyllodes tumors[J].Breast Cancer Res Treat, 2013,142(2):463-464.

[14]付丽.乳腺疾病病理彩色图谱[M].2版.北京：人民卫生出版社，2012:287.

[15]郑新宇.乳腺癌保乳手术切缘问题[J].中国实用外科杂志，2011,31(10):928-931.

[16]张晓野，陆作为，高靖，等.印片细胞学与快速冷冻结合在乳腺肿瘤术中病理诊断的价值[J].诊断病理学杂志，2010,17(5)：372-374.

Misdiagnosis and Delayed Diagnosis of 832 Frozen Sections of Breast Diseases

HUANG Qiu-xia, CHEN Gang, FENG Zhen-bo, LI Zu-yun, WEI Kang-lai, CHEN Hao

(Department of Pathology, the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Nanning 530021, China)

Objective To investigate the accurate rate of quick frozen section in diagnosis of breast diseases, and to analyze the causes of misdiagnosis and delayed diagnosis. Methods The diagnosed results of 832 intraoperative frozen sections of breast disease and postoperative paraffin slices during August 2009 and September 2014 were retrospectively analyzed. Results The accurate rate of intraoperative frozen section was 98.08%, the misdiagnosis rate was 0.60%. The misdiagnosed cases were false negative, and were commonly benign phyllodes tumor and intraductal papilloma; the rate of delayed diagnosis was 1.32%, and the delayed diagnosis cases were commonly intraductal carcinoma with sclerosing adenosis. Conclusion The intraoperative frozen sections in diagnosis of breast diseases can improve understanding the cause of misdiagnosis and delayed diagnosis and increase the accuracy rate of diagnosis.

Breast diseases; Frozen sections; Pathology, clinical； Diagnostic errors; Delayed diagnosis

535021 南宁，广西医科大学第一附属医院病理科

冯振博,E-mail:guanghu1963@126.com

R361.2；R655.8

A

2095-140X(2015)06-0060-03

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.06.015

2015-01-12 修回时间：2015-02-15)