腹腔镜胆囊切除术中意外胆囊癌的诊断与治疗进展

李 雷，曹葆强

(1.安徽中医药大学，安徽 合肥，230012;2.武警安徽总队医院)

胆囊癌(gallbladder cancer，GBC)是胆道系统常见恶性肿瘤之一，该病在临床早期无特征性表现，症状也易被胆石症、胆囊炎的临床表现所掩盖。多数患者往往在行胆囊切除术中或术后病理学检查时才确诊为GBC。目前胆囊切除术(开腹/腹腔镜)仍是治疗胆石症等胆囊良性疾病最常见的治疗手段。随着接受胆囊切除术患者数量的逐步增多及腹腔镜技术的普及，发现意外胆囊癌(incidental gallbladder cancer，IGBC)的病例也呈上升趋势。Tantia 等［1］对3 205 例胆囊疾病患者行腹腔镜胆囊切除术(laparoscopic cholecystectomy，LC)，IGBC 的发生率为0.59%。GBC 患者多数与胆结石有关。超声检查在诊断伴有胆结石的GBC 时，GBC 更难被B超发现。这就需要结合临床相关高危因素，包括:(1)中老年，女性，＞50 岁，且病程长，胆囊结石病史在5年以上。(2)胆囊结石直径＞2.0 cm 或伴胆囊萎缩。(3)胆囊结石伴囊壁增厚且硬。(4)单个无蒂或增大明显的胆囊息肉，基底部较宽且质地硬等。(5)胆囊周围淋巴结肿大，伴有CA199、CEA 等肿瘤指标升高。

1 临床诊断

临床的体格检查是十分必要和有价值的，应给予重视。患者的临床体格检查应包括一般情况、有无黄疸、左侧锁骨上淋巴结、肝脏触诊情况、腹部情况、手术切口有无种植等情况，并常规检测肝功能。在对疾病诊断的过程中，模糊的腹部症状往往会影响医生对GBC 的诊断，而GBC 患者往往会出现一些非特异性症状，如厌食和体重减轻，以及黄疸等症状。因此，影像学的检查对认识和鉴别疾病具有至关重要的作用。常用的影像学检查有超声、计算机断层扫描(computed tomography，CT)、MRI 等技术。

1.1 超声 在胆囊疾病的诊断及鉴别诊断中，超声是首选的影像学技术，可以揭示胆囊息肉样病变可能侵犯的周围组织结构。钙化的胆囊结石、瓷化胆囊、胆囊壁厚(大于3 mm)和增强的血管分布声像图特征都可以通过超声呈现出来，进而判断是否为潜在的恶性肿瘤。应用高分辨率超声鉴别良性子宫腺肌症和GBC 是有临床意义的［2］。虽然胆囊占位性病变在超声图像上有一定的特点，但对于不同的病理类型及形态上十分接近的病变，特别是早期GBC，完全依赖常规超声检查鉴别存在一定困难，因此隐匿性GBC 患者接受LC 必然会导致中转开腹［3］，甚至需行二次根治手术，增加了患者的痛苦与经济负担。因此我们认为常规超声用于LC 的术前评估存在不足，而超声造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)是近年来应用于临床的新型诊断技术，可实时观察病灶血流灌注及显示病灶周围的微血管，已成为快捷、无创、准确的影像学检查手段。徐琳等［4］对417 例胆囊疾病患者LC术前给予CEUS 检查，通过与术后病理结果相比，CEUS 对GBC 诊断准确率为93.9%(31/33)。

1.2 内镜超声引导下细针穿刺(endoscopic ultrasound guided fine needle aspiration，EUS-FNA) EUS-FNA 是目前对疑似GBC 较为准确的检查方式，通过超声能使胆囊呈现精确的高分辨成像，并能通过细针在超声引导下穿刺取样进行诊断［5］。EUS-FNA 活检是一种可行、安全可靠的获取胆囊病变样品的方法。淋巴结活检能与胆囊EUS-FNA 形成互补，同时有助于进行淋巴结分期及组织学诊断。83 例中50 例疑似GBC 患者行区域淋巴结或胆囊EUS-FNA 术，其诊断敏感性为94.8%，明显高于内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)的47. 4%;同时EUSFNA 未引起任何并发症，而ERCP 并发症发生率则为6.7%，如急性胰腺炎［6］。

1.3 CT CT 对于肝胆胰等腹部占位性病变有很大应用价值，能够识别累及淋巴结、肝脏或远处转移的任何病变。CT扫描经常用于术前，以确定可进行胆囊切除范围的精度(高达93%)［7］。朱健［8］回顾分析对GBC 患者的影像学检查，其中15 例行增强CT 检查，诊断符合率86.7%(13/15)，其中6例示胆囊壁弥漫性增厚、内壁僵硬不光整，增强扫描胆囊壁和突出的软组织影强化明显;4 例显示胆囊壁局限性不规则增厚;3 例显示胆囊窝软组织肿块，肿块与周围组织分界不清，周围淋巴结增大影伴胆管扩张。

1.4 磁共振胰胆管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP) MRCP 是近年发展起来并日趋成熟的检查方法，它对胆道疾病的诊断价值已经得到肯定，是肝胆胰管系统疾病重要的无创性诊断方法，诊断价值优于CT 及B超。MRCP 对胆管结石、胆管异常、胆总管扩张、胆管狭窄均有较好的诊断价值。MRCP 和三维磁共振成像可准确地检测癌变所侵犯的血管，其敏感性和特异性可达100% 和87%［9］。

1.5 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(fluorodeoxyglucose positron emission tomography/CT，FDG-PET/CT) PET-CT 能够捕获摄取氟脱氧葡萄糖的肿瘤细胞。PET-CT 实现了功能显像和解剖结构的有机结合，对恶性肿瘤的诊断、分期、疗效评价等方面具有重要临床应用价值。汪娇等［10］对38 例疑似GBC 患者行PET-CT 检查，诊断正确率为92.1%，远优于其它影像学检查。PET-CT 对胆道癌可更准确成像，特别在患者潜在可切除肿瘤基础上的传统成像，同时还能发现隐匿性转移疾病，还可帮助验证切除术后癌症复发情况［11］。PET-CT 在术前对于鉴别是否为良性疾病十分有帮助，并能在术后检测残留情况［12］。

1.6 肿瘤标志物 在实验室检查方面，尚未发现对GBC 具有特异性的肿瘤标志物。现有文献［13］表明血清肿瘤标志物CEA 和CA199对于IGBC 术后残余病灶的诊断缺乏指导意义。检测胆囊中的肿瘤标志物比血液更敏感，联合检测能显著提高术前诊断率。Rana 等［14］研究表明，CA242对胆道恶性肿瘤的敏感性优于CA199、CEA，其敏感性可达84%，是目前已知的最为敏感的肿瘤标志物。这些肿瘤标志物对评估肿瘤的恶性程度及治疗效果仅起参考作用。

2 手术治疗

LC 是治疗胆石症等胆囊良性疾病最常见的术式。IGBC在腹腔镜下多具有隐匿性，并且常在胆囊切除、胆囊取出腹腔后或病理检查后才被怀疑或发现;在实际操作中，应重视术中胆囊及周围组织存在的可疑病变，并在术后常规切开胆囊进行检查，这有助于医生增加发现GBC 的概率。在腹腔镜探查时即能认为是GBC 者，往往已是晚期。这时就应根据术者腹腔镜的技术水平来决定是否继续行腹腔镜手术，或中转开腹手术，但总的原则仍是按GBC 根治原则处理。腹腔镜下处理的IGBC 特别是有胆囊破溃、胆漏或肿瘤已突破浆膜者，其切口应按无瘤原则处理，可用5-FU、蒸馏水冲洗和浸泡腹腔及切口。

对于术后病理报告确诊的GBC 病例，能否二次实施手术及采取何种术式主要依疾病的严重程度而定。而GBC 的病程也是决定GBC 患者预后最根本的因素。只有根据GBC分期，选择合适的手术方式才能达到最佳的预期疗效。

目前，GBC 分期在国际上主要应用Nevin 分期及国际抗癌联盟(UICC)TNM 分期。Nevin 分期是按病变侵犯深度和范围进行分期:Ⅰ期，癌组织仅位于黏膜内，即原位癌;Ⅱ期，癌组织侵及胆囊壁黏膜层和肌层;Ⅲ期，癌组织侵及胆囊壁全层，即黏膜层、肌层和浆膜层;Ⅳ期，癌组织侵及胆囊壁全层并伴有淋巴结转移;Ⅴ期，癌组织侵及肝脏、胆囊邻近脏器，或有远处转移。国际抗癌联盟(UICC)TNM 分期:0 期，TisN0M0;Ⅰ期，T1a，T1b，N0M0;Ⅱ期，T2N0M0;Ⅲ期，T3N0M0(ⅢA期)，T1-3N1M0(ⅢB期);Ⅳ期，T4N0-1M0(ⅣA期)、T1-4N2M0(ⅣB期)。由于TNM 分期与肿瘤的预后及手术根治性切除有更强的相关性，所以目前TNM 分期占据主导地位［15-16］。

外科手术是治疗GBC 最为有效的方法，也是唯一可能根治GBC 的方法。外科医生通过GBC TNM 分期来确定疾病程度和采取何种手术方案，而T 分期是决定肿瘤是否可手术切除及切除范围的最重要因素，尤其IGBC 的患者，对于指导外科医生决定是否二次手术及最终选择何种手术方案尤为重要。

若GBC 患者一旦确诊，则需要行根治性切除术［17］，GBC根治术切除范围包括整个胆囊、胆囊床2 cm 或更大范围肝组织及肝门部、肝胃韧带、十二指肠后、胰周、腹腔干周围淋巴结。采取手术治疗来提高患者长期存活率是十分必要的。对于Tis 及T1分期患者，单纯LC［18-20］即可。对Tis 及T1分期早期GBC 患者而言，胆囊管切缘是和预后相关的最重要因素，只要切缘阴性，5年存活率可达到100%［21］。若IGBC胆管切缘病理回报为阳性应考虑行胆总管切除及胆肠吻合术。如果首次手术是LC，再次手术时则应将所有穿刺部位行足够范围切除而避免穿刺部位种植［22］。目前，针对T1b期的IGBC 患者的治疗仍存在争议。Cavallaro 等［23］认为T1b以上分期应切除胆囊床周围至少2～3 cm 的肝实质和清扫淋巴结。有研究［24］表明根治性切除较单纯胆囊切除，患者的5年生存率由40%提高至72%。

对于T2以上分期患者应行根治性切除术(又称扩大的胆囊切除术)［19］。对于确诊pT1期以外的IGBC 应该尽早开腹行GBC 根治术，并采取必要措施防止肿瘤种植和转移［20］。对于pT2分期的患者，因胆囊床一侧的胆囊壁没有浆膜层覆盖，肿瘤侵犯肌层后易侵及肝脏组织，所以必须给予ⅣB、V段肝切除。该术式较单纯胆囊切除术5年生存率可由20%提升至70%［25］。

T3分期病变对外科医生来说是一个难题，是选择手术还是给予姑息性化疗，对医生和患者都是一个艰难的选择。若手术，则需要对病变周围脏器整块切除，胆管切除，广泛的淋巴结清扫和手术重建。T4分期是不可进行根治性切除的，患者应接受姑息性治疗。对于IGBC 不同分期患者的预后，与肿瘤浸润深度、淋巴结状态、血管或神经浸润、肿瘤分化程度、手术切除程度、胆汁溢出、手术类型及患者的一般情况等因素密切相关。术后随访，对于了解治疗效果及患者治疗后生存状况是十分必要的。

如今腔镜技术应用较为普及，IGBC 的病例随着LC 的增加而增加。GBC 也成为消化外科及肝胆外科常见的恶性肿瘤。因此，对于胆石症及胆囊息肉等病变行胆囊切除术时术者应警惕IGBC 存在的可能，尤其是在GBC 高发地区及存在不典型病例时。对于疑似GBC 病例，尽量避免发生肿瘤种植转移，在行LC 时应注意［26］:(1)尽量避免胆囊壁破损胆汁外溢，原则上在取出胆囊标本时应使用标本袋，以免套管穿刺部位种植;(2)术前高度怀疑GBC 的，建议首选开放胆囊切除;(3)进展期IGBC 腹腔镜套管穿刺部位种植转移发生率为5%～20%，若病理证实为T2期及以上的IGBC，在补行根治性手术的同时，须切除套管穿刺部位腹壁组织;(4)病理证实为T2期及以上的IGBC，应转至有条件的外科中心进行根治手术。

［1］Tantia O，Jain M，Khanna S，et al. Incidental carcinoma gall bladder during laparoscopic cholecystectomy for symptomatic gall stone disease［J］.Surg Endosc，2009，23(9):2041-2046.

［2］Joo I，Lee JY，Kim JH，et al.Differentiation of adenomyomatosis of the gallbladder from early-stage，wall-thickening-type gallbladder cancer using high-resolution ultrasound［J］.Eur Radiol，2013，23(3):730-738.

［3］王明俊，张银新，祁玉波.腹腔镜胆囊切除术中意外胆囊癌的临床诊治体会［J］.腹腔镜外科杂志，2011，16(7):522-524.

［4］徐琳，王峰，司芩，等.超声造影在腹腔镜胆囊切除术中的临床价值［J］.腹腔镜外科杂志，2014，19(9):708-710.

［5］Kim HJ，Lee SK，Jang JW，et al.Diagnostic role of endoscopic ultrasonography-guided fine needle aspiration of gallbladder lesions［J］.Hepatogastroenterology，2012，59(118):1691-1695.

［6］Hijioka S，Hara K，Mizuno N，et al.Diagnostic yield of endoscopic retrograde cholangiography and of EUS-guided fine needle aspiration sampling in gallbladder carcinomas［J］.J Hepatobiliary Pancreat Sci，2012，19(6):650-655.

［7］Kumaran V，Gulati S，Paul B，et al.The role of dual-phase helical CT in assessing resectability of carcinoma of the gallbladder［J］.Eur Radiol，2002，12(8):1993-1999.

［8］朱健.胆囊癌伴胆囊结石早期诊断与治疗［J］.中华实用诊断与治疗杂志，2010，24(12):1228-1229.

［9］Reid KM，Ramos-De la Medina A，Donohue JH.Diagnosis and surgical management of gallbladder cancer:a review［J］.J Gastrointest Surg，2007，11(5):671-681.

［10］汪娇，徐文贵，戴东，等.18F-FDG PET/CT 显像在原发性胆囊癌诊断中的价值及优势［J］.中国肿瘤临床，2013，40(2):103-106.

［11］Corvera CU，Blumgart LH，Akhurst T，et al.18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography influences management decisions in patients with biliary cancer［J］.J Am Coll Surg，2008，206(1):57-65.

［12］Dutta U.Gallbladder cancer:can newer insights improve the outcome?［J］.J Gastroenterol Hepatol，2012，27(4):642-653.

［13］Glazer ES，Liu P，Abdalla EK，et al.Neither neoadjuvant nor adjuvant therapy increases survival after biliary tract cancer resection with wide negative margins［J］.J Gastrointest Surg，2012，16(9):1666-1671.

［14］Rana S，Dutta U，Kochhar R，et al.Evaluation of CA 242 as a tumor marker in gallbladder cancer［J］.J Gastrointest Cancer，2012，43(2):267-271.

［15］Butte JM，Waugh E，Meneses M，et al.Incidental gallbladder cancer:analysis of surgical findings and survival［J］.J Surg Oncol，2010，102(6):620-625.

［16］Choi SB，Han HJ，Kim CY，et al. Incidental gallbladder cancer diagnosed following laparoscopic cholecystectomy［J］. World J Surg，2009，33(12):2657-2663.

［17］Lee JM，Kim BW，Kim WH，et al.Clinical implication of bile spillage in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy for gallbladder cancer［J］.Am Surg，2011，77(6):697-701.

［18］Cavallaro A，Piccolo G，Panebianco V，et al.Incidental gallbladder cancer during laparoscopic cholecystectomy:managing an unexpected finding［J］.World J Gastroenterol，2012，18(30):4019-4027.

［19］王树成.腹腔镜胆囊切除术发现意外胆囊癌的回顾性分析［J］.中国中西医结合外科杂志，2013，19(2):140-142.

［20］徐协群，刘卫，李秉璐，等.腹腔镜胆囊切除意外胆囊癌的处理［J］.世界华人消化杂志，2009，17(13):1312-1317.

［21］Zhu AX，Hong TS，Hezel AF，et al.Current management of gallbladder carcinoma［J］.Oncologist，2010，15(2):168-181.

［22］Lee SE，Jang JY，Lim CS，et al.Systematic review on the surgical treatment for T1 gallbladder cancer［J］. World J Gastroenterol，2011，17(2):174-180.

［23］Cavallaro A，Piccolo G，Panebianco V，et al.Incidental gallbladder cancer during laparoscopic cholecystectomy:managing an unexpected finding［J］.World J Gastroenterol，2012，18(30):4019-4027.

［24］Goetze TO，Paolucci V.Immediate re-resection of T1incidental gallbladder carcinomas:a survival analysis of the German Registry［J］.Surg Endosc，2008，22(11):2462-2465.

［25］Shirai Y，Wakai T，Sakata J，et al.Regional lymphadenectomy for gallbladder cancer:rational extent，technical details，and patient outcomes［J］.World J Gastroenterol，2012，18(22):2775-2783.

［26］梁廷波，白雪莉.胆囊癌分期临床意义及评价［J］.中国实用外科杂志，2011，31(3):194-197.