七味养心健脾颗粒制剂工艺初步研究

卫 强，陆 灿，甘艳娇，杨淑芹，徐 飞

（安徽新华学院 药学院，安徽 合肥 230088）

七味养心健脾胶囊，又名“脑力健”胶囊，由美籍华人、清廷御医崔国因后代张绪通医学博士捐赠祖方，2003年被列为国家级火炬科技项目，后经安徽大学与安徽国正药业股份有限公司持续12年的研究于2004年开发成功上市[1]，并获国药三类新药证书.有益气安神、补脾健脑之功效.用于心脾两虚，症见心悸、健忘、失眠多梦、食纳减少或食后腹胀、神疲懒言、面色少华等，即相当于现代人的亚健康状态.

七味养心健脾胶囊由五味子、甘草、黄芪、茯苓、薄荷、柏子仁、肉桂七味中药组成.方中五味子宁心安神，在处方中用量最大，针对主症，故为君药；黄芪、甘草功能补脾益气，助五味子用于气虚心血不足之心悸怔忡；茯苓功能健脾安神；三味药协助主药针对主症，故为臣药；薄荷芳香能清利头目，柏子仁功能养心安神；肉桂能温运阳气，鼓舞气血生长.三药可治疗兼症，促进主辅药更好的发挥作用，故为佐使药.鉴于其胶囊剂型为超微粉制备而成，患者服用后有胀满、打嗝等不适，且服用量较大.本文对七味养心健脾进行颗粒剂研究，以期为其工艺优化和剂型改革奠定一定的基础.

1 仪器与试药

FA1004型电子天平（上海民桥精密科学仪器有限公司）；五味子、甘草、薄荷、肉桂、柏子仁、黄芪等（合肥百姓缘大药房有限公司）；淀粉、糊精、糖粉（安徽山河药用辅料股份有限公司，批号分别为20100509、20101015、20091202）；101A-1型电热鼓风干燥箱（上海三发科学仪器有限公司）；LDXA-0.8型离心机（北京京立离心机有限公司）；RE-52B型旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）；FY130中药粉碎机（天津泰斯特仪器有限公司）；所用试剂均为分析纯，水为蒸馏水.

2 方法与结果

2.1 制备浸膏粉

依据处方比例称量药材，薄荷和肉桂用挥发油提取器提取挥发油，包和条件为：β-环糊精-油比例为5:1，包合温度为60℃，包合时间为2h[2].五味子加入 5倍 70%乙醇，提取 3次（2h，2h，1h）[3]，提取液备用.其他药物连同薄荷、肉桂残渣合并，以水回流提取后得到提取液，合并前后提取液，减压浓缩，真空干燥，得干浸膏.包合物加入干浸膏一同制粒.

2.2 辅料优选工艺

根据文献研究[4]和预实验结果，综合考虑工业生产、颗粒成型、处方服用等因素，以可溶性淀粉、糖粉、糊精为基本辅料，按照表1辅料配比混匀，以75%乙醇作润湿剂制软材，14目筛制粒，16目筛整粒，60℃干燥至恒重，测定颗粒成型率、吸湿百分率、溶化率，实验重复3次，取平均值.结果见表1.

表1 辅料与浸膏配比及结果

2.2.1 颗粒成型率

按照中国药典2010年版对颗粒剂粒度要求，不能通过一号筛和能通过五号筛的总和不超过15%，收集能通过14目筛而不能通过80目筛的颗粒，称重.成型率计算[5]公式如下：

成型率（%）=过筛后颗粒质量/过筛前颗粒质量×100%.

2.2.2 吸湿百分率[5]

称取一定成型颗粒移入称量瓶，厚度约2mm，放入干燥器中，干燥器底部放入氯化钠饱和溶液，此时相对湿度为72.28%，置30℃烘箱中干燥48 h至恒重，吸湿率计算[6]如下：

吸湿率=（吸湿后质量-吸湿前质量）/吸湿前质量×100%.

2.2.3 溶化率考察[6]

精密称量0.6g颗粒移入刻度离心管中，加入沸水10mL,振摇5min后，放入离心机中离心15min（3500r·min-1），弃去上清液，残渣在 80℃烘箱中干燥至恒重，精密称定，溶化率计算[7]如下：

溶化率（%）=溶化颗粒重/总颗粒重×100%.

2.3 颗粒流动性测定[8]

2.3.1 休止角测定

采用固定漏斗法，将3只漏斗进行串联，最低端距离水平放置的坐标纸1cm，将制备好的颗粒沿斗壁倒入最上的漏斗中，直到坐标纸上形成的颗粒圆锥体尖端接触到漏斗下口，由坐标纸测定圆锥底部直径（2R），计算休止角（α=arctanH/R），试验重复3次，取平均值，结果见表2.

表2 休止角测定结果

结果表明，颗粒休止角小于30o，说明颗粒流动性良好.

2.3.2 堆密度测定

精密称取适量颗粒，装入量筒中，从5cm处落下，使松紧适度，根据重量和容积计算堆密度，结果见表3.

表3 堆密度测定结果（g·mL-1）

2.4 综合评分及结果分析

对上述测定结果进行综合评价，对于颗粒剂的成型率、吸湿性权重各占35分，溶化率占权重占30分.按照如下公式计算综合评分：

综合评分=（35/最大成型率值）×成型率值+（30/最大溶化率值）×溶化率值+（最小吸湿性值×35）/吸湿率值

根据表1可以看出，以试验号5[浸膏-淀粉-糊精（1:2:1）]、试验号 11[浸膏 -糊精 -糖粉（1:2:1）]得分较高，考虑到生产因素、制剂成本等，确定最佳的辅料配比为浸膏-淀粉-糊精（1:2:1）.

2.5 颗粒临界相对湿度（CRH）测定

分装环境湿度对颗粒灌装影响很大，有必要测定颗粒的临界相对湿度[9].将颗粒干燥至恒重，在已恒重的扁称量瓶底部放入干燥至恒重的样品颗粒约1.0g，准确称量后置于放有不同相对湿度的6种盐过饱和溶液和水（氯化镁、碳酸钾、溴化钠、氯化钠、氯化钾、硝酸钾溶液、水溶液，相对湿度分别为33.00%,42.80%，56.70%,72.28%,84.36%,91.58%,100%）的干燥器中，于室温保持2d后构成不同相对湿度的环境，精密称定并计算吸湿率，测定临界相对湿度（CRH），以吸湿率为纵坐标，CRH为横坐标作图，绘制曲线两端的切线，两切线交点即对应的相对湿度即为临界相对湿度.

图1 七味养心健脾颗粒吸湿曲线

由图1可知，七味养心健脾颗粒的CRH为64%，即制粒、分装及贮存时，环境湿度必须控制在64%以下，以减少水分对药物性质及稳定性的影响.

3 结论与讨论

3.1 以浸膏-淀粉-糊精（1:2:1）为配比，以75%乙醇作润湿剂制软材，环境湿度控制在64%以下，所制颗粒具有良好的成型率、溶解性，且吸湿率低、流动性好.

3.2 干法制粒时由于中药浸膏粉末黏性大，易吸潮，导致流动性差.故本方在制剂过程中加入糊精作为稀释剂，增加粉末的流动性，减少吸潮[10].同时，在生产中需要严格控制生产车间湿度，提高颗粒包装的密封性来增加药物在储存过程中的稳定性.

3.3 考虑到药物制备实际需要，本工艺选取常用辅料，如可溶性淀粉、糖粉、糊精，乙醇等，可降低成本.同时，颗粒剂为各药经过提取物制备而成，可明显减少药物服用量，较之先前以微粉装的胶囊剂有明显改善，药物溶解速度快.同时，可提高患者的依从性，特别适合于老年人使用.

〔1〕陈彦，潘见，王亚，等.HPLC法测定七味养心健脾胶囊中的五味子乙素 [J].安徽大学学报，2006，30（3）：80-83.

〔2〕卫强，杜会兰，胡娟，等.薄荷、肉桂中挥发油提取及β-环糊精包合工艺研究[J].中兽医医药杂志，2011（5）：49-52.

〔3〕卫强，杜会兰，戴一，等.七味养心健脾胶囊中五味子提取工艺研究 [J].中兽医医药杂志，2012（1）：47-48.

〔4〕王妍，梁志强.小儿百部止咳颗粒的成型工艺[J].中国实验方剂学杂志，2011,17（1）：22.

〔5〕伍小燕，龚敏阳，孙翠，等.抗复感颗粒的成型工艺研究[J].2010,30（20）：1728-1730.

〔6〕贾忠，马建军，梁云.护肝颗粒的成型工艺研究[J].中国医院药学杂志，2007,27（9）：1206-1209.

〔7〕王娟，刘汉清.通脉颗粒的成型工艺研究[J].中药材，2006,29（7）：724-726.

〔8〕Vemavarapu C,Surapaneni M.Role of drug substance material properties in the processibility and performance of a wet granulated product[J].Int J Pharm,2009,374(1-2):96-105.

〔9〕夏新华，胡岚.复方芩柏颗粒剂成型工艺的研究[J].中国中药杂志，2000,25（9）：528-530.

〔10〕蔡伟庆.中药颗粒剂辅料的研究进展[J].黑龙江医药，2008,5（15）：88-90.

〔11〕崔泰花,金铁.添加苹果梨制备的饴糖品质特性研究[J].延边大学农学学报，2014（4）:311-315.

〔12〕李雪,张思聪,陈雪,崔承弼.榛蘑多糖的提取及抗氧化性研究[J].延边大学农学学报，2014（4）:278-284.

〔13〕邢海楠,姜颖越,李艳茹,许广波,李太元.不同低聚糖对嗜酸乳杆菌增殖的影响研究[J].延边大学农学学报，2014（2）:155-159.