锁骨颅骨发育不全综合征患者口腔正畸治疗方法的研究进展

王晓龙，胡 敏

（吉林大学口腔医院正畸科，吉林 长春 130021）

锁骨颅骨发育不全 （cleidocranial dysplasia，CCD）是一种遗传性骨发育不良综合征，其主要临床特征为锁骨发育不全和前囟骨化不良，患者面部外观特征为额部宽大，面中部发育不良。CCD患者可能发生多种口腔疾病，尤其是多生牙引起的乳牙和恒牙排列不齐及咬合紊乱，其中如果发生乳牙滞留，可能会加重上述表现［1］，从而造成患者困扰，影响生活质量。目前对于CCD的研究热点主要集中在不同RUNX2基因突变对CCD患者临床表现的影响及众多针对CCD口腔临床表现的序列治疗。本文作者就目前CCD的研究热点进行综述，有利于加深对CCD的理解，为日后合理和精确地制定CCD的治疗方案提供理论依据。

1 CCD临床表现

CCD为常染色体显性遗传，其主要临床表现是锁骨发育不全、颅缝的延迟融合和牙齿畸形，锁骨缺陷导致肩部活动度变大，使得双肩可以在胸部前方接触。前囟闭合不全导致前额中线上部宽大，面部特征表现为眼距过宽和下颌骨颏部过尖。此外患者全身其他骨骼异常也可能发生，如身材短小、终端指骨短、脊柱排列不齐、膝外翻和扁平足等，还有的患者由于鼻窦发育不良导致上呼吸道反复感染［2－3］。除了骨骼异常外，也有研究［3］报道：CCD患者还可发生听力缺失、鼻音严重和呼吸困难等。CCD患者的颌骨和牙齿表现为发育性异常，幼儿早期无明显症状，随着生长发育，特别是在生长发育高峰期，患者面部及牙列的畸形显现，对患者的面部美观及咀嚼功能造成严重影响，成为患者就诊的主要原因。

1.1 颌面畸形 CCD患者的上颌骨均有不同程度的发育不足，相对上颌骨，下颌骨则显得前突。亦有一些患者颅底的长度减小，表现出绝对的下颌前突，发育过度。Ishii等［4］评价了儿童和成人患者的头部侧位片，分析颅面形态，年轻患者显示出相对正常的颌骨比率及下颌形态；成人患者表现出典型的面中部发育不足的特征，可能由于下颌水平向生长过度致上颌骨的垂直向生长受限以及恒牙萌出受阻引起。Monasky等［5］分析了17位患者的头部侧位片发现：患者下颌骨的长度增加、颅底长度减小致下颌前突。McNamara等［6］分析CCD患者的全口曲面断层片发现：CCD患者下颌升支缩窄，喙突变小，朝向后上，喙突与髁状突平行，颧弓也发育不良。CCD患者的腭部大多表现为腭穹窿高拱、宽度减小，累及腭部软硬组织的完全或部分腭裂也可见发生，下颌正中联合也可发生延迟闭合［7］，正中联合部完全失去结合也有报道。

CCD患者牙齿的典型异常表现：乳牙滞留、恒牙迟萌／阻生和额外多生牙，这些牙齿特征成为诊断CCD的重要因素［8－9］。CCD患者乳牙的发生、成熟和萌出基本正常，但是乳牙牙根开始发生吸收的时间及过程出现异常，出现剥落延迟，甚至滞留［10］。CCD恒牙列的正常生理萌出过程严重滞后，部分恒牙丧失萌出动力，不能正常萌出［11］。引起恒牙阻生的可能原因是牙槽骨的吸收出现异常、缺失细胞性牙骨质、或者显微组织插入形成屏障使牙囊与黏膜间的联系缺失［12］。另外，上颌骨的发育不足、恒牙萌出异常和多生牙均可致CCD患者表现严重的错牙合畸形。牙根弯曲、牙冠形态异常、釉质发育不全、以及含牙囊肿也在CCD患者中时有发生［7］。

1.2 多生牙 多发性多生牙是CCD患者口腔损害最为常见的临床症状［13］，这种发育异常既可见于乳牙列，也可见于恒牙列。CCD中多发性的多生牙可以导致牙齿阻生，排列拥挤和咬合紊乱，面部形态发育异常会加重这些情况的发生［14］。颞下颌关节和咀嚼功能可能受累，牙列的形态及外观受到影响。多发性多生牙没有特征性的规律，可能正常或畸形，位置可能存在较大差异，多生的牙齿可能统一为双排排列或混乱的排列［14］。

2 CCD口腔表现的遗传背景

虽然CCD相对不常见，但是地理分布却很广泛，基因序列中的突变随机进行性出现。CCD为常染色体显性遗传，致病基因已证实为位于第6染色体p21上的RUNX2，RUNX2控制成骨细胞的特殊转录因子基因突变，该基因产物参与调控成骨过程中成骨细胞分化和软骨细胞突变［15－17］。在基因序列中，RUNX2编码核心结合转录因子蛋白CBFA1，该蛋白和成骨细胞的分化和骨形成有密切关系。最近也有学者［18］证实CBFA1与CCD有密切关联。

有研究［13］显示：无RUNX2基因的小鼠不能完成骨和牙齿的发育，而RUNX2基因突变的小鼠的骨和牙齿发育出现停滞现象。在牙本质形成期，RUNX2基因表达最常见的部位是乳头状间充质细胞；在牙冠发育前表达水平最高，但在牙冠发育完成时表达水平逐渐降低。在小鼠牙齿萌出前，RUNX2基因也在牙囊的间充质细胞和牙周膜韧带中表达［19］。等位基因和RUNX2均丢失可导致成骨细胞无分化，然而小鼠RUNX2的单倍不足会破坏成骨细胞的分化和募集，并且使牙周膜韧带细胞诱导激活成骨分化的能力下降［20］。这些机制可能是CCD患者牙齿晚萌的部分原因。

在CCD中存在很多内源性的基因异质性，也有很多不同的 RUNX2基因突变被鉴定出来［17，21－22］。越来越多的证据［23］表明：基因型和表型有密切关联。对24例患有CCD的日本人的调查显示：身材矮小和多生牙数目呈正相关关系［23］。对日本CCD患者的基因突变进一步分析［24］结果表明：相同的RUNX2突变可发生很多多生牙，由此推测，CCD患者的多生牙除了受基因表型和拷贝数目变化影响，还受环境的影响和调节。

3 CCD相关口腔疾病的口腔正畸治疗的方法

CCD患者由于伴随乳牙的替换、恒牙发育和萌出的障碍，加之不同程度多生牙的出现，使口腔中的情况较为复杂，需要正畸、外科和修复等多学科联合矫治才能取得良好的效果［25］。治疗CCD患者的牙齿异常，可以采用如下方法：①借助活动义齿修复，可以在修复前拔除阻生牙齿，对于不影响修复的阻生牙亦可保留，不予处理。阻生牙萌出不全，仅有部分暴露也可直接行覆盖义齿修复。②外科治疗包括外科拔除多生牙后，对阻生恒牙进行外科再植或手术复位。③外科治疗与正畸治疗相结合，促进牙齿萌出，并排列整齐。④恒牙牙冠完成矿化后，及时去除多生牙以及恒牙表面被覆的骨质，便于恒牙顺利萌出。这4种治疗方法各有优缺点和适应证。外科／正畸联合牵引导萌的治疗可以尽量保留天然的牙齿，避免义齿修复，但是存在导萌失败的风险，其预后依赖于多生牙的数目和位置以及恒牙在骨内埋伏阻生的程度。外科／修复联合治疗方法虽然预后明确，治疗周期缩短，但是不能恢复患者天然牙列的完整，需要接受义齿修复。临床治疗中适宜采用哪种方法，应视患者的年龄、阻生恒牙的发育情况、阻生程度以及与多生牙的位置关系、多生牙的数目等情况，权衡风险与受益，综合考虑治疗方案。

CCD的口腔治疗经历了一次蜕变，从 “等待－观察”的方法转变为更加复杂和精细的正畸－外科综合治疗序列［25］，CCD患者的口腔治疗方法应以恢复患者颅颌面的功能和美观为最终目的，根据患者的个人需求、年龄和经济条件等各种因素综合考量制定，治疗方法有很多种，但是都有一个共同点，即早诊断和早治疗。目前最流行的正畸治疗方法： Toronto－Melbourne 法、 Belfast－Hamburgh 法、Jerusalem approaches和Bronx法。

3.1 Toronto－Melbourne法 该方法对于治疗时间有较明确的规定，主张各个治疗步骤均在全身麻醉下实施，一般在患者5～6岁时拔除乳前牙，6～7岁时拔除剩余乳牙，手术暴露恒切牙并放置正畸托槽，9～10岁时手术暴露前磨牙并拔除所有多生牙，12岁前在尖牙和前磨牙上放置正畸托槽。此方法着重于乳牙的连续拔除和密切观察恒牙牙根的发育情况，需要注意的是，在拔除多生牙时应将覆盖在牙根上的骨组织一同去除。此方法的基本原理是促进未萌出的恒牙自然萌出［26］。

3.2 Belfast－Hamburg法 对治疗时间无具体规定，提倡在全身麻醉下一次性拔除所有乳牙和多生牙，暴露所有未萌出的恒牙，此外，放置外科填塞物防止骨组织和软组织过快愈合，待外科手术损伤完全恢复后，在完全萌出的恒牙上安放正畸矫治器，通过矫治弓丝牵引未完全萌出的牙齿使其萌出，这种方法的优点是患者只需要在全身麻醉下进行一次外科手术［27］。

3.3 Jerusalem法 基于2次外科手术，在10～12岁时进行第一次治疗，13岁以后进行第二次治疗，治疗时机的选择取决于恒牙牙根的发育情况。一期手术时，将乳前牙和多生牙全部拔除，暴露未萌出的切牙，同时放置正畸托槽并利用皮瓣关闭手术创区；Jerusalem方法的第二部分需要在13岁以后进行，拔除剩余的乳牙，暴露未萌出的尖牙和前磨牙，放置正畸托槽，皮瓣关闭创区，完成剩余的正畸治疗［28－29］。

3.4 Bronx法 该方法需要2～3次治疗，对治疗年龄无明确规定，治疗时机根据恒牙牙根发育状况决定。第一阶段：与Toronto－Melbourne法和Belfast－Hamburg法一样，全身麻醉下拔除滞留乳牙和多生牙并皮瓣关闭；第二阶段：暴露未萌出的恒牙，放置正畸托槽，外科皮瓣关闭，并制作覆盖义齿，放置常规矫治装置，在恒牙萌出且支持力足够时，便开始正畸治疗进行咬合诱导，然后进行Leforte I截骨正颌术，最后植入牙科种植体。与上述方法不同的是，该方法是放置1个可摘局部覆盖义齿来达到美观和功能的目的，必要时可通过手术暴露未萌出牙齿并安放正畸托槽，在恒牙自然萌出且支持力足够时，便开始正畸治疗进行咬合诱导，然后进行LeforteⅠ截骨正颌术，然后进行种植。

4 展 望

对于CCD患者的早期诊断和错合畸形的矫治是临床工作的重点内容。大部分CCD患者主要因牙齿异常前来就诊，医生通过恒牙表现的广泛延迟萌出、枕骨沃姆氏骨、鼻骨和下颌骨的发育异常等特点及时尽早作出诊断，对于整个治疗过程具有重要的意义。早期诊断、及时去除恒牙萌出的障碍及适时应用生物矫治力便可能获得最佳的治疗效果，降低颌骨／牙齿的畸形程度也可满足患者前牙美观的愿望，对患者的心理健康产生有益的影响。

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