维生素D与2型糖尿病的相关性研究进展

彭 永，吕肖锋



维生素D与2型糖尿病的相关性研究进展

彭 永，吕肖锋

糖尿病,2型；维生素D；胆骨化醇

近年研究显示，截至2008年全球已有10亿人存在维生素D(vitamin D)缺乏或不足[1]，维生素D缺乏症已成为公共健康问题。研究表明，除调节钙、磷代谢，维持骨的矿化外，维生素D的生物学作用已经超出传统范围，与心血管疾病、代谢综合征、肿瘤、2型糖尿病(T2DM)和免疫应答等均有关[2-4]。最新流行病学调查显示，中国成年人糖尿病(DM)及糖尿病前期的发病率分别约为11.6%和50.1%[5]。T2DM已是严重威胁人类健康的公共卫生问题，目前其发病病因仍没有完全阐明。早在1991年国外学者就已发现维生素D依赖性钙结合蛋白(DBP)和维生素D受体(VDR)存在于胰岛β细胞上。关于维生素D作为DM的影响因子成为近年来研究的新领域和研究热点。维生素D与T2DM的发生、发展密切相关已被近年来大量研究证实。结合近年维生素D与T2DM关系及可能机制的研究进展，本文作一综述。

1 维生素D的概述

维生素D是一种脂溶性类固醇衍生物，人类可经饮食或皮肤表层由紫外线介导的合成两种途径获得。维生素D2(又称麦角骨化醇)可从植物性食物中获得，一般多存在于菌类和酵母中；维生素D3(又称胆骨化醇)存在于动物性食物中，如鱼肝油和多油的鱼就富含维生素D3。维生素D3还可日光中紫外线促进皮肤中的7-二氢胆固醇光解分裂成为前维生素D3，然后再异构转化而成。维生素D转变为生物学上具有活性的化合物必须经过2次羟化，首先在肝经25-羟化酶被羟化成25-(OH)D。第2次羟化主要发生在肾脏，在1α-羟化酶的催化下，25-(OH)D转变为有生物活性的1,25-(OH)2D3。随着检测技术的提高，近年研究发现VDR的表达存在于胰腺、肾脏、血液系统、骨骼、泌尿生殖系统等组织的细胞中[6]。1,25-(OH)2D3通过与VDR结合发挥作用，参与机体免疫调节及细胞生长分化过程。

2 维生素D与T2DM的关系

越来越多的研究表明，血清维生素D的水平与T2DM的发病呈负相关。Framingham研究中的一个子研究[7]发现，基线维生素D水平高的研究个体比基线维生素D水平低的研究个体罹患T2DM风险低40%，且维持高水平的维生素D可抑制T2DM的进展。前瞻性研究[8]显示，血浆25-(OH)D3≤18.5 μg/L与>18.5 μg/L的人4年后DM的发病率分别为12.4%、4.7%(P<0.05)，而25-(OH)D3>30 μg/L发病率为0。Mitri等[9]研究发现，维生素D摄入500 U/d以上人群较摄入小于200 U/d的人群T2DM的发病风险降低13%。维生素D水平在25 ng/ml以上人群较维生素D缺乏人群，T2DM的患病风险降低43%。一项针对年龄在53～73岁的906例女性及850例男性的糖代谢紊乱和T2DM芬兰人群进行的横断面研究发现，在校正了性别、年龄等因素后，25-(OH)D与空腹血清胰岛素、空腹血糖和口服葡萄糖耐量试验后2 h血糖密切相关，低血清25-(OH)D水平与受损的血糖和胰岛素代谢相关[10]。Lim等[11]研究表明正常人群血清维生素D水平高于T2DM人群，且种族差异参与影响了维生素D水平与DM的发生。近年来多数学者均发现T2DM患者早期即出现血清维生素D水平低下，在DM前期患者中25-(OH)D3浓度水平可以预测T2DM的进展情况[12]。但是，也有研究表明DM的发生与25-(OH)D水平并没有明显相关性。Robinson等[13]对5140名女性(平均年龄为66岁)平均随访7.3年后发现317名女性(6.2%)发展为DM，在不考虑研究所使用的或者作为连续变量的切点的情况下，25-(OH)D水平与在年龄或校正模型中的DM发生率无相关性；做出体重指数(BMI)、种族、社会地位分层后，评估25-(OH)D水平与DM发生率也未发现相关性；结论是未发现低血清25-(OH)D水平与增加发生为T2DM的危险性相关。泰国的一项对2641人的横断面调查显示[14]，老年人DM的发病风险与低维生素D水平相关，青壮年DM的发病风险与高维生素D水平相关，但这一结果尚需进一步证实。Liu等[15]研究发现T2DM组血清25-(OH)D3水平低于对照组(年龄、BMI及绝经年限匹配的健康绝经后女性)，血清25-(OH)D3缺乏的患病率高于对照组，但在校正BMI后差异无统计学意义。在绝经后女性中，维生素D下降与肥胖及血脂代谢异常密切相关，与DM的发生无明显相关性。目前主要认为维生素D可以加重胰岛素抵抗(IR)和影响胰岛β细胞分泌及功能等，有关维生素D对DM影响的具体机制有待进一步研究。

3 维生素D对胰岛素分泌及β细胞功能的影响

国内外文献报道发现胰岛β细胞上存在VDR，维生素D可以通过调节胰岛β细胞内的VDR以及胰腺组织中DBP促进β细胞合成和分泌胰岛素；随后有学者进一步证实维生素D可以促进胰岛素合成、分泌及减轻IR[16]；且VDR、DBP基因多态性与胰岛素分泌缺陷及糖耐量异常相关。在维生素D正常状态下，1,25-(OH)2D3与VDR结合后，通过激活β细胞上的L型钙离子通道，维持细胞外的钙离子浓度，促使胰岛素受体(INSR)底物的酪氨酸磷酸化和胰岛素释放，启动胰岛素信号转导。国外学者发现维生素D可升高细胞内钙离子的水平，从而促进胰岛β细胞分泌胰岛素[17]；机制可能是其通过作用于电压依赖性钙通道，另一方面可增加细胞内胰岛素原mRNA的转录和翻译。研究显示血浆25-(OH)D3水平<20 μg/L者胰岛素水平比血浆25-(OH)D3>30 μg/L者低24%；而高水平的25-(OH)D3是β细胞功能良好的独立预测指标[18]。维生素D水平降低可能损伤胰岛β细胞功能，对T2DM是一个潜在的危险因素[19]，高维生素D状态可预防T2DM的发生。Mitri等[20]在DM高危人群中进行的一项观察性研究发现，在给予补充维生素D(2000 IU/d)4个月后，研究对象的胰岛β细胞分泌功能得到提高。另有报道DM患者每天接受维生素D 1332 IU治疗1个月后，血浆25-(OH)D水平平均升高75.8%，其中70%者达到正常水平；第1时相胰岛素分泌(FPIS)、第2时相胰岛素分泌(SPIS)分别增加了34.4%、20.4%，SPIS变化无统计学差异(P>0.05)；FPIS与25-(OH)D水平变化显著相关(P<0.05)；IR下降了21.4%，但是无统计学差异[21]。在新诊断T2DM患者的研究中发现，血清25-(OH)D3与胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)呈负相关(r=-0.55,P<0.05)，与胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)呈正相关(r=0.63,P<0.05)，而HOMA-IR是反应体内胰岛素敏感性(IS)的指标，T2DM患者血清25-(OH)D3的缺乏与IR和胰岛β细胞分泌功能下降有关[22]。最近在我国济南市成年汉族人群中的一项研究显示[23]，发现血清25-(OH)D水平与FPG水平呈负相关，与HOMA-β呈正相关，但是未发现与HOMA-IR存在显著的相关性。Eftekhari等[24]进行的一项随机、双盲、安慰剂对照研究发现，T2DM患者每日补充2片骨化三醇[1片含1,25-(OH)2D3为0.25μg]，3个月后对照组稳态模型评价的胰岛素释放率低于试验组，并且对照组的FPG显著高于试验组。最近陈宽林等[25]研究发现，T2DM患者补充维生素D具有改善胰岛β细胞功能、调节血糖、血脂代谢，抑制炎症及氧化应激作用。此外，已有研究表明在体外培养的细胞中加入1,25-(OH)2D3，肾素基因的转录受到抑制，胰岛受到过度激活的RAAS系统的损伤也得到抑制，从而表明1,25-(OH)2D3有保护胰岛功能。

4 维生素D与IR及IS的关系

IR是T2DM的一个显著特征。目前越来越多的研究发现，维生素D水平与IS及β细胞功能呈正相关，与IR、HOMA-IR呈负相关；研究发现维生素D不仅具有刺激胰岛β细胞的胰岛素分泌功能，还可增加外周组织的IS[26]。Kayaniyil等[27]研究发现，维生素D水平与IS及β细胞功能呈正相关，是HOMA-IR、胰岛素敏感指数(ISI)、HOMA-β的独立预测因子，并且给维生素D缺乏的IR人群补充维生素D能明显改善IS。最近邱云霞等[28]研究的相关分析显示25-(OH)D3与HbA1c、BMI和HOMA-IR呈负相关(P<0.05)，与胰岛素分泌的峰值倍数呈正相关，调整BMI后25-(OH) 2D3与HOMA-β呈正相关(P<0.05)，中青年DM患者普遍存在VD缺乏，尤其有DM家族史者下降明显，维生素D水平影响IR及胰岛素早期分泌功能，补充维生素D可能成为DM防治的手段之一。一项覆盖糖代谢正常者(1193例)、IFG(304例)、IGT(254例)、IFG且IGT(139例)和T2DM(194例) 的大样本调查发现，糖代谢正常者25-(OH)2D3水平均高于后者；按照25-(OH)2D3水平不同进行分组，随着25-(OH)2D3水平的升高，FPG、OGTT 2 h血糖、HbA1c和IR情况均有所改善[29]。国内外也有一些不同的报道结果。国外学者进行的一项的随机、双盲、对照研究(受试者为81例IR的南亚女性)，发现提高血清维生素D水平后胰岛素分泌无明显改变，但可以明显提高IS和改善IR[30]。最近刘巧蕊等[31]研究发现，T2DM组血清25-(OH)D水平较正常对照组显著下降(P=0.03)，25-(OH)D水平与HOMA-IR不相关(r=-0.08,P=0.59)，25-(OH)D水平与HOMA-β正相关(r=0.4,P=0.03)。上述研究结果不完全一致，可能与血清维生素D检测指标[1,25-(OH)2D3)和(25-(OH)D3]的选择不同有关；与样本量的大小、不同种族人群间VDR基因呈多态性及维生素D敏感性存在差异等因素有关，仍需要多地区、大样本研究进一步证实其结果。

5 维生素D对免疫调节作用及炎症反应的影响

炎症因子对β细胞的损害是T2DM的发病机制之一。近年研究[32]发现血清hs-CRP等炎症标志物在T2DM患者明显升高，认为T2DM是一种低度慢性炎症性和先天性免疫性疾病，以及慢性炎症状态可能与DM并发症的发生有关。研究发现巨噬细胞、T细胞、B细胞及其他一些免疫细胞均表达VDR和1α羟化酶，免疫细胞可以通过胞分泌或旁分泌合成1,25-(OH)2D3，提示维生素D与免疫功能有一定的关系。近年来越来越多的研究表明维生素D还具有其他很多方面的作用，如抑制炎症反应、免疫调节作用[4]。胰岛β细胞凋亡表现为一种细胞因子介导的免疫性炎性反应。在单核细胞中，1,25-(OH)2D3可减轻TNF-α、IL-1和IL-6的表达，NF-κB活性下调是其可能机制[33]，在防治DM及其并发症中起重要的作用。维生素D缺乏可干扰多种细胞因子基因中的维生素D反应元件或相关转录因子，增加炎症因子的表达致IR[34]。维生素D作用于固有免疫细胞，可抑制其炎性反应。单核-巨噬细胞也能通过TLRs识别病原相关的分子模式，诱导早期的炎性反应[35]。体外试验发现静止的调节性T细胞(Treg)经刺激后VDR表达上调，相比于抑制其他T细胞而言，1,25-(OH)2D3具有更显著的抑制Treg作用；其次，体内试验证明Treg的数量减少和增殖减弱与血清中高水平的1,25-(OH)2D3相关[36]。1,25-(OH)2D3可以上调辅助T细胞2(Th2)细胞和Treg的活性，同时抑制Thl细胞；1,25-(OH)D还可作用于Treg，Treg是免疫抑制细胞，可抑制过度的免疫反应和自身免疫反应[37]。当维生素D缺乏时可促进Th1型细胞因子的产生，导致T细胞介导的炎性反应，致使炎性细胞浸润β细胞，从而启动免疫应答，引起β细胞凋亡[38]。同时单核细胞吞噬病原体后能促进局部维生素D的活化，上调1α-羟化酶和VDR的表达，促进1,25-(OH)2D3与内源性VDR结合，并通过这种方式调控基因表达，产生经典的胞内分泌免疫反应[35]。维生素D通过抑制炎症反应、调节自身免疫、促进胰岛素合成及分泌、增加胰岛素敏感性及维生素D相关基因多态性等多种作用机制对DM的发病机制及血糖的控制发挥着重要作用。

6 展望

综上所述，目前研究发现维生素D在T2DM的发生、发展中起重要作用，但是两者之间是否有关依然没有最后的结论，而VDR基因多态性的研究可以为DM的发生从基因水平提供依据。缺乏维生素D不仅会加重IR和导致胰岛β细胞功能紊乱等，而且可以增加DM慢性大血管并发症的发病率。T2DM是一种综合性疾病，是慢性高糖作用下各器官、细胞发生异常改变，因机制不清根本治疗也成难题，1,25-(OH)2D3在T2DM的发病过程中起着重要作用，一个简单而有效的措施就是适量补充维生素D并使其维持有效的血浓度，或可为T2DM及其并发症的发生、预防和治疗提供新的线索和方法。但仍然需要考虑很多问题，维生素D的摄入剂量和治疗时间目前还没有统一标准，有无其他不良反应等，所以需要更多周密的临床实验研究补充维生素D与DM的关系。因为维生素D具体通过什么机制产生作用尚不清楚，因此也有必要进行葡萄糖钳技术研究。人类渐渐认知了维生素D与T2DM的关系，其研究空间仍很广阔，是未来T2DM的治疗研究领域中一项重要的课题。

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100700北京，北京军区总医院内分泌科(彭永、吕肖锋)；230032合肥，安徽医科大学研究生学院(彭永)

吕肖锋，E-mail：nkmklvxf@163.com

R587.1

A

2095-140X(2015)04-0112-05

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.04.029

2015-01-16 修回时间：2015-02-13)