中医药防治奥沙利铂所致周围神经毒性研究进展

王 浩,朱莹杰



中医药防治奥沙利铂所致周围神经毒性研究进展

王 浩,朱莹杰

中药疗法；中医疗法；奥沙利铂；周围神经损伤；肿瘤

奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后的新型铂类抗肿瘤药物，较顺铂、卡铂毒性更低、疗效更好、抗癌谱更广，可单药或联合治疗多种类型肿瘤，具有良好的应用前景。奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶-甲酰四氢叶酸(5-FU/LV)的FOLFOX方案疗效显著，已被广泛应用于晚期大肠癌的一线治疗及大肠癌术后辅助化疗中[1-3]。周围神经病变是奥沙利铂主要的剂量限制性毒性，其发生率高达90%，严重时可延长治疗周期甚至中断现有治疗进程，从而导致肿瘤无法得到有效控制，进而影响患者生活质量[4]。鉴于此，了解奥沙利铂的神经毒性及其防治尤为重要，现就近年来有关中医药防治奥沙利铂所致神经毒性综述如下。

1 奥沙利铂神经毒性的临床表现

根据其临床特点不同，可分为急性周围神经毒性及慢性累积性周围神经毒性。前者常在用药后几小时内发生，尤其在第一次使用奥沙利铂时，其发生率为85%～95%，主要表现为远端肢体或口周感觉异常、迟钝或触痛，严重者可伴功能障碍，1%～2%的患者可诱发急性喉痉挛，导致窒息。该毒性反应常遇寒冷诱发或加剧。急性神经毒性通常是轻微的、短暂的并可在数小时至数天内完全缓解，无须中断治疗，但症状会随着治疗周期重复出现[5]。慢性累积性神经毒性是指接受奥沙利铂多周期给药后出现的累积性迟发型神经感觉障碍，其发生率约为16%，主要表现为感觉障碍持续不退，震荡感受降低，本体感受迟钝，精细分辨力减退，书写及扣纽扣等精细动作困难。累积用药剂量越多，感觉障碍持续时间也会越长，严重影响患者日常生活。与急性神经毒性有所不同，该毒性反应遇寒冷刺激不敏感、不会诱发或加重[6-8]。化疗所致的神经毒性呈剂量依赖性，一般停药后逐渐恢复，通常中位恢复期为13周[9]。

2 中医对奥沙利铂所致周围神经毒性的病机认识

因其临床表现大多为患者远端肢体感觉迟钝、麻木或疼痛，故属中医“痹症”、“痿证”、“麻木”等范畴。张璐在《张氏医通》中记载“盖气虚则麻，血虚则木”。沈金鳌在《杂病源流犀烛》中记载“麻，气虚是本，风痰是标；木，死血凝滞于内，而外挟风寒，阳气虚败，不能运动”。《素问·痹论》记载：“其不痛不仁者，病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通。皮肤不营，故为不仁”。《素问·五脏生成》记载：“血凝于肤者，为痹”。

“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚。”肿瘤患者本就因正气不足而癌毒内生，本虚标实贯穿始终，奥沙利铂峻伤气血，更犯虚虚之弊，本已气虚失运，血虚失荣，更因风、寒、毒、湿、痰、瘀等因素单独或夹杂而至，致使经脉阻滞，不荣或不通于四末，进而引起患者肢端麻木疼痛或功能障碍。

3 中医对奥沙利铂所致周围神经毒性的治法

何柳[10]认为，肿瘤患者因长期消耗及化疗药物的毒副损伤，久则气血亏损，邪气乘虚而入，致使经络痹阻，出现肢体末端气血不荣不通而麻木不适，故以益气温经，活血通络立法。孙一予等[11]认为，肿瘤患者体质多正虚邪实或虚实夹杂并见，即气血多见亏虚。而外周神经病变基本病机是化疗药物毒性损伤机体，致气虚推动无力，血行不畅，缓慢涩滞，导致瘀血阻络，故以益气活血立法。赖义勤等[12]认为，恶性肿瘤的发病与脏腑功能失调、病邪瘀毒在体表或体内蕴结有关，而脏腑功能失调以脾肾虚损为主。化疗药物在抗癌过程中，使脾肾愈虚，气血无以化生，气滞血瘀，四肢、肌肉筋脉失于濡养。故中药以健脾益肾法立法。黄欣等[13]认为，奥沙利铂所致神经毒性的病机为阴虚阳燥，提出柔肝熄风、滋养阴血治法等。目前中医临床对于奥沙利铂所致周围神经毒性的治疗，主要以益气活血、活血化瘀、温经通络、补肾益气、柔肝熄风及调和营卫等为根本大法。

4 中医药对奥沙利铂神经毒性的防治

4.1 内服药

4.1.1 经典方剂

4.1.1.1 补阳还五汤：由黄芪、当归、芍药、川芎、红花、地龙等组成，具有补气活血、通经活络之效。戴虹等[14]采用补阳还五汤加味，与口服甲钴胺对比，观察疗效，结果显示治疗组有效率为87.50%，对照组有效率为66.67%。杨兵等[15]在患者化疗后至下一疗程开始，给予补阳还五汤加味，结果表明补阳还五汤加味能降低奥沙利铂周围经毒性发生率。一般认为，奥沙利铂所致神经毒性可能与血液流变学及末梢微循环的改变有关，属于中医血痹范畴，更以瘀血为致病主要因素，故在治疗上以活血化瘀为主要治法，运用补阳还五汤加减来防治奥沙利铂所致的周围神经毒性反应。

4.1.1.2 黄芪桂枝五物汤：由黄芪、芍药、桂枝、生姜、大枣等组成，具有调和营卫，祛风散邪，益气温经，和血通痹之功效。霍介格等[16]发现黄芪桂枝五物汤可改善大鼠的奥沙利铂神经毒性反应。马伊磊等[17]也发现黄芪桂枝五物汤可提高奥沙利铂神经毒性大鼠坐骨神经传导速度，缩短病变持续时间。刘慧等[18]将90例患者分为黄芪桂枝五物汤加化疗组(中药治疗组)30例、甲钴胺加化疗组(西药对照组)30例和单纯化疗组30例，所有患者均接受含奥沙利铂的化疗方案，结果显示3组对于防治奥沙利铂所致神经毒性的临床总有效率分别为92.86%、48.28%和0，故由此推断黄芪桂枝五物汤对奥沙利铂导致的周围神经毒性有较好的治疗作用。本方旨在用益气行痹之法来行气补虚、温煦活血，共奏益气通阳温脉、调畅营卫气血之功。气行则血行，经脉流通，肌肤得养，则肢体麻木消除。

4.1.1.3 温经汤：方中吴茱萸、桂枝、丹皮入血散寒而行其瘀，川芎、当归、芍药、麦冬、阿胶以生新血，人参、甘草、姜半夏，以正脾气。盖瘀久者荣必衰，下多者脾必伤也。此方具有温经散寒，祛瘀养血之功效。石璐等[19]将56例胃及大肠癌患者随机分组，均予FOLFOX4方案化疗，治疗组在化疗基础上加用温经汤加味治疗，4个疗程后评估疗效，结果显示治疗组与对照组的外周神经毒性发生率分别为26.7%和80.8%，证实温经汤能有效防治奥沙利铂所致的外周神经毒性。周俭与陈鹰娜[20]纳入60例胃肠肿瘤患者，治疗组给予温经汤加减联合F0LF0X4方案化疗，对照组单纯采用F0LF0X4方案化疗，结果显示治疗组及对照组的神经毒性发生率分别为37%和80%，说明温经汤能够降低奥沙利铂所致神经毒性的发生率,且以I级神经毒性为主。本方根据奥沙利铂所致神经毒性反应受冷加剧的特点，考虑患者辨证多为寒凝气滞、气虚血瘀等证，故治宜温经散寒止痛，益气养血通瘀。

4.1.1.4 当归四逆汤：奥沙利铂所致的周围神经毒性反应，以患者遇到寒冷刺激后，手足麻木甚至四肢功能障碍为主要临床表现，与《伤寒论》厥阴篇“当归四逆汤证”的主症“手足厥寒，脉细欲绝”相仿。患者化疗后峻伤气血，元阳虚损，阳气不能达于四末，阴血内虚不能充盈血脉，遇寒营血凝滞为其主要病机。治疗乃以当归四逆汤为基础化裁，以温经散寒、养血通脉为治疗大法。陈宇鹏[21]将当归四逆汤联合化疗与卡马西平联合化疗对比，结果显示治疗组和对照组的神经毒性发生率分别为34.3%和54.3%，说明当归四逆汤可有效降低奥沙利铂化疗所致神经毒性发生率。胡莹[22]通过实验发现当归四逆汤可致慢性周围神经毒性大鼠脊髓背角与背根神经节NR2B表达减少，并使PNF-H表达增加，进而证实当归四逆汤可减少周围神经毒性的发生率。

4.1.2 自制方药

4.1.2.1 癌复康1号：闫丽珠与周洁[23]将40例胃肠肿瘤患者随机分为两组，均给予5-FU/LV+奥沙利铂方案化疗，化疗前1周对照组给予葡萄糖酸钙及维生素B1，治疗组给予癌复康Ⅰ号口服，经治疗后，对照组总有效率为65.0%，治疗组总有效率为85.0%。证明癌复康Ⅰ号对于奥沙利铂所致外周神经毒性有较为明显的缓解率。谢静等[24]通过甲襞微循环检测，分析接受奥沙利铂化疗的患者，给予癌复康I号进行预处理后，可明显改善患者甲襞微循环状况，进而缓解患者周围神经毒性。

4.1.2.2 甘桂龙牡胶囊：蒋太生等[25]就54例接受奥沙利铂化疗方案的胃肠肿瘤患者，给予甘桂龙牡胶囊治疗，结果表明甘桂龙牡胶囊能有效防治奥沙利铂引起的神经毒性。方中桂枝、甘松、煅龙骨、牡蛎具有影响神经细胞膜电位，降低神经细胞兴奋性的功效，与卡马西平或镁盐、钙盐等药物防治奥沙利铂所致神经毒性的理论依据相同[26]。

4.1.2.3 双筋龙汤联合钙镁合剂：方灿途等[27]根据奥沙利铂神经毒性“虚”、“瘀”、“寒”等病机特点，化裁组成具有益气养血、活血通络、温经止痛功效的双筋龙汤，通过化疗期间给予双筋龙汤联合钙镁合剂与单纯给予钙镁合剂防治奥沙利铂所致神经毒性的有效率进行对比，证实双筋龙汤对于使用奥沙利铂化疗的患者来说，既可以预防并降低其周围神经毒性，又可提高患者免疫功能。

4.2 中药注射液

中药注射液是将药物经过提取、精制、配制而成的灭菌溶液、无菌混悬液或供临用前配成溶液的无菌粉末或浓溶液，可供皮下、肌肉、穴位及静脉等注射或静脉滴注的一种制剂。与其他中药剂型相比，注射剂具有生物利用度高、疗效确切、作用迅速的特点。临床上多用于预防治疗。

4.2.1 参附注射液：由红参、黑附片提取物加工而成，含人参皂苷和乌头类生物碱。参附注射液方中红参大补元气、益脾补肺，黑附片回阳救逆、振奋脾肾之阳，两药先天与后天并补，故适用于恶性肿瘤化疗后出现的肿瘤标实受挫而正气愈虚之状况。王静[28]将80例胃肠肿瘤随机分为两组，A组给予含奥沙利铂方案化疗联合参附注射液，B组单纯采用含奥沙利铂方案化疗，治疗4个周期后，评定疗效，结果显示，A、B两组的化疗神经毒性发生率分别为45%和78%，而血液学毒性反应发生率分别为35%及63%，说明参附注射液能减轻奥沙利铂化疗的周围神经毒性和血液学毒性，提高患者的生活质量。

4.2.2 参麦注射液：源于《千金要方》中的参冬饮，以红参、麦冬为主要原料，经现代制剂加工而成，具有益气固脱、养阴生津之功效。主要含有人参皂苷、人参多糖、有机酸等成分，能加强机体器官抗应激能力，与化疗药物合用时，有一定的减毒作用。周月芬等[29]将80例胃肠肿瘤患者，随机分为单纯化疗组及参麦注射液+化疗组，均给予含奥沙利铂方案化疗，6个疗程后评估疗效。结果显示参麦注射液能够有效改善化疗不适症状、调节血黏度、减轻奥沙利铂相关周围神经毒性。朱红丽等[30]发现经参麦注射液治疗后的患者，其正中神经及腓总神经感觉神经传导速度较未接受治疗患者快。

4.2.3 生脉注射液：根据中医经典古方“生脉散”研制而成，由人参、麦冬、五味子3味中药组成，具有益气生津、回阳通脉、活血化瘀等功用。现代药理研究表明，人参中主要成分具有促进蛋白质、RNA及DNA合成，促进正常组织修复等作用，可通过微循环调节，促进造血系统功能，提高化疗后的血白细胞、血小板计数；麦冬中主要成分能增强网状内皮系统吞噬能力；五味子中有效成分能增强机体对非特异性刺激的防御功能，并能调节植物神经功能[31-32]。钱永红[33]将86例接受FOLFOX4方案化疗的胃肠肿瘤患者随机分为对照组和治疗组，对照组无其他干预措施，治疗组则在化疗时静脉滴注生脉注射液，对照组及治疗组的神经毒性发生率分别为58.1%、16.3%。证明生脉注射液能够有效防治奥沙利铂神经毒性的发生。

4.2.4 黄芪注射液：是从黄芪中提取有效成分精制而成。黄芪素以“补气诸药之最”著称，具有补而不腻的特点。研究表明：黄芪作为君药与其他中药配伍可促进周围神经再生，临床上以黄芪作为君药的加味黄芪桂枝五物汤对奥沙利铂导致的周围神经毒性有较好的治疗作用[34-35]。崔慧娟等[36]将40例接受含奥沙利铂化疗方案治疗的胃肠肿瘤患者随机分为治疗组和对照组，治疗组在原有化疗基础上联合黄芪注射液，观察患者外周神经毒性反应的表现，并测定神经生长因子(NGF)水平。结果显示，治疗组与对照组神经毒性发生率分别为30%和90%，且治疗组化疗前后NGF值下降不明显(P>0.05)。可证实黄芪注射液对防治奥沙利铂化疗所引起的神经毒性反应有一定疗效。骆曼[37]研究证实黄芪注射液能够减轻奥沙利铂所致神经毒性的程度，延迟慢性累积性神经毒性的发生，改善患者的生活质量及化疗相关性贫血的作用，疗效较还原型谷胱甘肽好。

4.3 外治法

4.3.1 针灸治疗：在防治奥沙利铂所致神经毒性方面，针灸治疗主要有单纯电针联合药物治疗及温针灸两种方式。根据患者神经毒性的病因病机，治法以振奋阳气，扶正通络为主。孙贤俊等[38]将该院接受含奥沙利铂方案化疗且有周围神经病变的66例患者随机分为两组，其中对照组给予还原型谷胱甘肽(TAD)治疗，治疗组给予TAD+电针治疗，同时对比两组患者的神经传导速度，治疗组总有效率为76.5%，治愈率为50%，对照组总有效率为46.9%，治愈率为25%，说明电针联合谷胱甘肽治疗奥沙利铂神经毒性优于单纯采用谷胱甘肽治疗，同时也可提高外周神经传导速度。田艳萍等[39]将76例经奥沙利铂治疗发生神经毒性反应的患者随机分为两组，对照组给予牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物注射液，治疗组采用针刺加艾灸治疗，经治疗后，治疗组与对照组比较，在改善周围神经毒性反应、生活质量方面均优于后者，故应用温针灸治疗奥沙利铂所致的周围神经毒性具有较好的效果。研究表明，针灸可以调整肌肉神经的离子浓度变化，提高受损神经元的细胞能量代谢及抗氧化能力，减轻自由基对神经元细胞的毒性作用，能改善周围神经微循环和组织代谢，促进损伤修复[40-41]。而艾灸还可通过温热效应、光辐射效应和艾灸的药力等因素作用于患处穴位附近的神经血管，调整患处的血浆渗透压，改善血液循环，增强免疫功能，缓解奥沙利铂所致的神经毒性反应症状。

4.3.2 熏洗法：以温经通络、活血化瘀立法，刘新平与左明焕[42]对35例接受含奥沙利铂方案化疗产生周围神经毒性的患者，给予自拟中药方(方药组成：桂枝，干姜，红花，伸筋草，威灵仙，局部红肿者加用牡丹皮)进行泡洗治疗。结果显示，中药泡洗对于降低患者周围神经毒性分级总有效率为82.9%，结果证明该自拟中药方泡洗治疗奥沙利铂所致周围神经毒性具有较好的临床疗效。吴盛[43]将接受奥沙利铂化疗的60例胃肠肿瘤患者随机分为两组，治疗组在化疗前1天给予温通Ⅰ号方泡洗治疗7～10 d，对照组单纯采用奥沙利铂化疗，观察两组患者周围神经毒性反应发生情况，结果显示，治疗组外周感觉神经毒性Ⅲ～Ⅳ级发生率为3.4%，对照组为11.7%，差异有统计学意义，说明温通Ⅰ号方外洗具有一定预防奥沙利铂所致的周围神经毒性的作用。与中药熏洗比较，中药内服对于消化道反应较重、不能口服中药或不愿口服中药的患者，存在一定的局限性，而针灸疗法则需要有相关专业医生协助配合。根据经络学说中“经脉所通，主治所及”的原理，及在加热、水化的条件下，皮肤组织渗透性增强的特点，采用中药泡洗，既可以使药物成分直达病所，又能疏通经络，加速血液循环，激发患者体内的自身免疫功能，从而更好地缓解症状，改善患者的生活质量。

4.3.3 穴位贴敷：卢午儿与吴燕[44]将80例接受奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶化疗的胃肠肿瘤患者随机分为治疗组与对照组，前者化疗期间给予穴位贴敷，后者在化疗时用热水袋暖手，促进舒适感，经治疗后，治疗组外周神经毒性总发生率为62.5%，对照组为87.5%，进而证实穴位贴敷对奥沙利铂化疗的外周神经毒性有明显的治疗作用。其他研究也表明在防治奥沙利铂所致神经毒性方面，配合穴位点揉及循经拍打可增强穴位贴敷的功效，进而达到防治其神经毒性的目的[45]。

5 结语

随着奥沙利铂临床应用范围和剂量的增加，以及患者对生活质量要求的提高，其周围神经毒性的危害愈发受到重视，综合治疗的研究逐渐成为趋势。大量临床研究资料表明，中医药在防治奥沙利铂所致周围神经毒性反应上具有相对更好的效果，并能明显改善患者生活质量，且具有途径多样，方法简便，花费低廉等特点。不过，目前仍缺少诸如多中心、双盲、随机对照研究的大宗临床观察，并且辨证分型如果能够更加客观化、标准化，则可以更加有效地临床应用。因此，在今后的研究中，需扩大样本，使研究更为规范化、标准化，从而使患者能够得到更为合理、安全、有效的治疗，提高患者的生活质量。

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(收稿时间：2014-10-19 修回时间：2014-12-20)

2015-02-05 修回时间：2015-02-27)

国家中医药管理局中医药重点学科建设项目(LHZLK-1103)

200032 上海，上海中医药大学研究生院(王浩)；200032 上海，上海中医药大学附属龙华医院肿瘤一科(王浩、朱莹杰)

朱莹杰，E-mail：yjzzz1998@Hotmail.com

R273；R595.479.1

A

2095-140X(2015)04-0076-05

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.04.020