多重高危因素患者肾移植一例并文献复习

聂 峰，孙煦勇，秦 科，董建辉，杨建均，李美思，李壮江

肾移植的高危因素为与移植物丢失相关的因素［1］，临床上将具有一项或多项危险因素的肾移植称为高危肾移植［2］。这些危险因素可为免疫性或非免疫性，也可源自受者或供者。由于危险因素的存在，高危肾移植患者的手术成功率、术后并发症发生率、人/肾长期存活率均有待进一步提高。解放军303医院近期完成1例多重高危因素患者的肾移植，但术后陆续出现数种并发症并最终死亡，现结合文献将该例患者诊治体会报告如下。

1 临床资料

1.1 病例资料 女，45岁，7岁患脊髓灰质炎双下肢瘫痪并逐渐萎缩，又因“慢性肾功能不全”于2002年在外院行同种异体肾移植术，免疫抑制方案为他克莫司(Tac)+吗替麦考酚酯(MMF)+泼尼松(Pred)，移植肾功能恢复良好。2006年于孕29周血肌酐即开始上升，2012年4月恢复血液透析，要求行再次肾移植术。术前一般情况维持尚好，无明显不适，饮食可，无尿，查体:生命体征平稳，体重27 kg。被动坐位，轻度贫血貌，心肺未见异常，腹部可见剖宫产术及首次肾移植术陈旧性手术瘢痕，右侧移植肾区可触及移植肾，质中无压痛，未闻及血管杂音。头、颈、双上肢均无运动障碍;双下肢完全瘫痪，足肌、小腿肌及大腿肌肉松弛萎缩，肌张力减退，腱反射消失，无病理反射和其他任何感觉障碍。术前检查未见手术禁忌证，多次复查群体反应性抗体(PRA)阳性，Ⅰ类波动于62% ～81%，Ⅱ类波动于15% ～27%，曾予静脉注射用人免疫球蛋白、血浆置换等处理，效果不理想，术前最后一次PRA检查Ⅰ类75%，Ⅱ类18.2%。明确诊断为移植肾功能不全尿毒症期，脊髓灰质炎后遗症。

1.2 围术期情况 2013年11月外院有一女性5岁幼童因颅脑损伤致脑死亡，其父母经当地红十字会提出并最终按中国三类(C-Ⅲ)心死亡器官捐献(DCD)程序捐献器官。其中供肾与本例ABO血型相符;人白细胞抗原(HLA)3个错配，其中2个DR抗原均错配，但错配抗原与其体内预存抗体无重合;补体依赖性细胞毒性试验(CDC)为阴性。遂行再次肾移植术，移植肾置于左侧髂窝内，移植肾动脉与髂外动脉吻合，移植肾静脉与髂外静脉吻合，移植肾输尿管与膀胱左侧顶部行“隧道”式吻合并内置双J管。手术过程顺利，供肾热缺血5 min，冷缺血时间9 h。术后予巴利昔单抗免疫诱导、激素冲击、Tac+MMF+Pred方案抗排斥，移植肾功能恢复顺利，术后12 d出院时肌酐 91μmol/L，Tac谷值浓度8.3 ng/ml;移植肾彩色多普勒超声示未见异常，各级肾动脉阻力指数(RI)均＜0.7。

1.3 术后并发症及其治疗

1.3.1 不完全性肠梗阻伴尿瘘:2014年1月患者出现腹胀、呕吐、尿少，查体见腹部稍膨隆，肠型、蠕动波未见，广泛压痛，无反跳痛，肠鸣音亢进，可闻及气过水声;医技检查:血常规示白细胞计数13.5×109/L，血生化示二氧化碳结合力16 mmol/L，血钾3.1 mmol/L，肌酐上升至279μmol/L，腹 X线片示不完全性肠梗阻，B超示移植肾肾窦轻度分离，移植肾血供丰富，肾动脉RI普遍增高，肾周积液。静脉肾盂造影示左侧移植肾积水，左中、下腹部见造影剂影。诊断为不完全性肠梗阻、尿瘘，经胃肠减压、通便处理并行移植肾输尿管修补术并留置双J管后，移植肾功能恢复正常出院。

1.3.2 不明原因尿瘘:2014年2月再次出现尿量减少，伴肾移植术引流口淡黄色渗液，B超示移植肾肾周混合回声区，经引流液常规及生化检查后再次诊断为尿瘘，具体原因未明确，给予引流、加强营养后渗液逐渐消失，尿量恢复正常。

1.3.3 急性排斥反应(AR):患者2014年3月复查肌酐升至250μmol/L，Tac谷值浓度7.1 ng/ml，尿蛋白定性(+++)，伴有尿量减少，经移植肾穿刺活检诊断为AR，予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠连续3 d分别予0.5、0.25、0.25 g冲击治疗，加大 Tac用量，经治疗后 Tac谷浓度 11.7 ng/ml，肌酐降至104μmol/L出院。2014年4月再次出现尿量减少约1000 ml/d，复查肌酐升至268μmol/L，Tac谷值浓度8.8 ng/ml，尿蛋白定性(+++)，PRA强度及抗体种类无改变，移植肾彩超示血供丰富，但RI偏高。考虑出现AR，再次予激素冲击(方案同前)治疗后，尿量增加，肌酐降至221μmol/L，Tac谷值浓度15.6 ng/ml，尿蛋白定性(+)。

1.3.4 肺部感染:再次AR予激素冲击治疗后3 d，患者突发呼吸困难，胸部CT提示肺部感染，经停用免疫抑制剂并经验性抗感染治疗后仍效果欠佳，2014年5月5日肺部感染迅速加重，并出现无尿，经呼吸机辅助呼吸、连续性肾脏替代治疗等无效于2014年5月6日凌晨因呼吸、循环衰竭死亡。

2 讨论

部分肾移植患者存在着影响移植成功的危险因素，大量研究资料及临床观察证明这些因素严重影响移植物的存活［3］。这些因素主要分为两类:非免疫因素和免疫因素。其中，非免疫因素包括伴有心脑血管疾病、糖尿病、病毒性肝炎等慢性疾病;肥胖及外周血管病变;先天性泌尿道异常;高龄(＞60岁)或儿童;边缘供体包括儿童或高龄供者(＞55岁)、脑死亡或心死亡供者;依从性差、活动性精神疾病以及缺乏经济、家庭、社会支持等。免疫因素包括符合配型原则的ABO血型不相容、HLA相容性低、CDC阳性及PRA阳性;再次或多次移植等［3-4］。本例同时具备以下危险因素:再次肾移植、高致敏、儿童供肾、DCD供肾、伴有脊髓灰质炎后遗症。

2.1 多重危险因素对肾移植的影响

2.1.1 高致敏:尽管对此类患者通常会进行严格的配型，但PRA阳性患者术后AR和慢性排斥反应发生率仍显著高于PRA阴性患者，移植肾长期存活率和肾功能也显著低于PRA阴性患者［5］。因此，再次肾移植尤其强调良好的HLA配型以减少高致敏患者AR的发生率。而影响再次肾移植长期存活的危险因素首推HLA-DR位点配型情况，对DR抗原致敏常导致移植物早期死亡，与其他抗原有本质区别［6］。

2.1.2 再次肾移植:再次移植突出的难题是高致敏受者显著增加，二次移植的致敏率达40%，三次以上则高达60%［7］。除引起患者高致敏外，再次肾移植的不利因素还包括其移植部位。因左侧髂窝动静脉位置较深，且髂外静脉多位于髂外动脉深处，术中局部显露不理想，易损伤腹膜。同时左乙状结肠系膜过长，压迫移植肾血管及输尿管等部位，在某些特殊情况下可能诱发外科并发症。

2.1.3 DCD供肾:DCD供肾成为移植危险因素的原因在于DCD供肾常受到各种损伤，如基础疾病、心死亡或心肺复苏所致热缺血、血容量不足、治疗基础疾病药物所致肾损害和肌红蛋白导致的肾小管阻塞等，各种肾损伤原因的叠加使得DCD供者常出现急性肾衰竭［8］。国内外研究认为，与脑死亡比较，DCD供肾移植的移植肾功能延迟恢复(DGF)或原发性无功能的发生率更高，但两者远期预后无差异［9-10］，近期国内一项较大样本的临床研究也得到了相似的结果［11］。尽管如此，如果DGF持续时间过长，仍会最终导致患者的生存率降低［12］。

2.1.4 儿童供肾:儿童供肾成人肾移植可能因供肾体积过小以及血管并发症发生率较高等问题而影响移植效果［13］。在国外，儿童供肾有一定比例，但移植后的远期效果仍不确定［14-15］。我院迄今已完成儿童DCD供肾移植48例，其中5岁以下幼儿供肾移植23例，从患者临床康复情况来看，供肾体积均在术后短期内明显增大，与国外学者报道类似，而且多数受者移植肾功能可恢复至正常或接近正常水平，总体效果比较满意［16］。但展望远期效果，儿童尤其是幼儿肾脏储备功能能否充分发挥、肾动脉吻合口狭窄长期发病率、耐受钙调磷酸酶抑制剂肾脏毒性的能力、耐受移植受者常伴发的高血压、高血糖、高尿酸、高血脂等不利内环境的能力是否与成人相同或相近是医患双方都十分关切但尚未明了的问题，需要不断积累病例并长期随访，总结出适合儿童供肾的围术期及术后处置方案。

2.1.5 伴脊髓灰质炎后遗症:脊髓灰质炎瘫痪型患者神经反射欠活跃，且由于自主活动受限，肠动力不足，加之双侧髂窝移植肾可能压迫结肠，患者发生不完全性肠梗阻。患者体重轻，体液总量小，尤其是在术后移植肾功能欠稳定阶段，水、电解质平衡较难控制，且钾离子是细胞内离子，主要贮存于肌肉组织细胞内，脊髓灰质炎后遗症患者下肢瘫痪萎缩，体形瘦小，更容易出现高血钾或低血钾。血钾低时肠蠕动变缓，也是肠梗阻的病因之一。此外，这类患者自主活动及营养状况不良、肺脏储备功能较差，为肺部感染的易感因素。

2.2 经验总结

2.2.1 关于HLA配型:本例首次移植前PRA为阴性，再次移植前复查PRA呈阳性，考虑为首次移植及(或)移植后妊娠所致。其PRA针对抗原为较常见位点，等待供肾过程中多个供肾HLA抗原均难以避开其特异性抗体，故该患者再次移植的供肾虽总体上HLA配型有3个错配，但HLA抗原与患者PRA无重合，且CDC试验阴性，因此施行了再次肾移植术。为预防排斥反应，我们采用了大剂量免疫球蛋白降低PRA并应用生物制剂进行免疫诱导，术后早期患者移植肾功能恢复顺利，各项肾功能指标均正常。本例再次移植后虽早期疗效理想，但术后4个月发生AR，虽经激素冲击成功扭转，但术后5个月AR再次发生，复查PRA有上升趋势。笔者体会，本例术前HLA配型虽仅3个抗原错配，但2个DR抗原均错配，应当是排斥事件反复出现的主要原因。因此，高致敏患者肾移植应尽量保证DR位点无错配，以减少排斥反应。

2.2.2 免疫抑制药物的使用:回顾诊治过程，该患者免疫抑制剂的用量尤其值得斟酌。患者为再次肾移植高致敏患者，HLA配型满意度一般，反复发生AR，提示免疫抑制剂用量宜偏大。但如前述，患者自主活动能力及营养状况不良，免疫抑制过度易致感染发生。另外，根据笔者对本院12例儿童DCD供肾移植后病理检查结果的观察，儿童对Tac肾毒性耐受性相对较差，且Tac还可使肾小管上皮细胞变性及凋亡，不利于DCD供肾移植中常见DGF的恢复［17］。因此，对这类多重高危因素患者免疫抑制剂尤其是Tac用量的把握需要反复权衡和精细调整。免疫抑制剂的使用方面，尽可能采用生物制剂进行免疫诱导，保证围术期移植肾功能的顺利恢复;术后免疫抑制剂的选择方面，钙调磷酸酶抑制剂尽可能选择抑制淋巴细胞活性比环孢素更强的Tac［18］，但其血清药物浓度应控制在比治疗窗稍高水平(本例2次发生AR时Tac谷值浓度分别为7.1、8.8 ng/ml)，以预防AR的发生。

2.2.3 DCD供肾功能的保护:目前不少学者正在致力于减少术后DGF发生的研究，如增加可控性DCD数量、探讨DCD供肾应用标准以筛除受损严重器官［19］、应用体外膜肺氧合(ECMO)［20］、LifePort低温机械灌注［11］等方法减少供肾热缺血及冷缺血损伤等，并取得了一定效果。本例患者供肾在器官获取前联合应用了ECMO改善循环及呼吸功能，获取肾脏后采用LifePort低温机械灌注，因而本例未发生DGF，顺利度过围术期。

2.2.4 儿童供肾的应用:该患者双下肢瘫痪并萎缩，体形较小，下肢血管口径偏细。再次移植供肾的选择除需考虑配型因素外，供肾来自1名5岁儿童，其大小、血管口径匹配良好也是选择的决定因素之一。本例移植肾完全满足受者需要，且未发生吻合口狭窄及血栓形成等并发症。

2.2.5 脊髓灰质炎后遗症:应充分考虑处理脊髓灰质炎后遗症带来的不利影响。患者再次发生AR并予激素冲击治疗后发生急骤且严重的肺部感染，免疫力下降是主要原因，而患者因瘫痪自主活动能力不良、肺脏储备功能较差、体形较小，体内容易水钠潴留也是肺部感染的重要原因。另外，本例中反复出现尿瘘，原因尚难明确，常见原因有输尿管供血血管受损、受压迫引起缺血坏死、输尿管过短致张力过大、吻合口位置不当、排斥反应、术后组织水肿等。本例很可能与肠梗阻时扩张的肠管及其系膜对移植肾输尿管造成压迫，导致输尿管血供减少、尿道压力增大因而破损有关。因此，对于需长期卧床或活动能力差、术中腹膜受损可能致肠粘连、肥胖等患者，可通过口服胃肠动力药物、进食易消化食物、中医穴位针刺或按摩、被动运动等措施预防此类并发症的发生。

综上所述，多重高危因素患者进行肾移植，需要根据具体的高危因素进行严格的术前评估、供受者筛选，并针对评估结果制订周密的围术期以及出院后的治疗和护理方案，密切随访，才有可能提高高危肾移植患者的移植成功率和长期存活率。

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