儿童难治性癫痫的治疗进展

张守利，莫亚玲，赵德运，东 蕾

儿童癫痫发病率约为成年人的15倍，且部分患儿治疗后仍出现反复，进而发展为难治性癫痫，美国国立卫生研究院(NIH)对该疾病定义为“采用一切可行方案仍不能有效控制的癫痫”［1］。儿童难治性癫痫会严重危害身心健康，对此临床亟待有效治疗方法。随着抗癫痫药物(AEDs)的持续创新应用加之人们对癫痫疾病认知的加深，现今已有约80%癫痫患儿能够获得理想治疗，但是仍有20%患儿经AEDs治疗后效果不甚理想［2-3］。现就儿童难治性癫痫临床治疗研究进展进行总结。

1 概述

难治性癫痫又称顽固性癫痫，对此国际上尚无统一定义。通常是指无中枢神经系统进行性病症或占位性病变，经超过2年治疗，单独或联合使用抗癫痫药物，追加到患者耐受最大剂量，血药浓度达到合理范围，仍未控制癫痫发作，且影响患者日常生活，方可定义为难治性癫痫［4-5］。难治性癫痫病因繁杂，绝大多数存在脑损伤，如:脑外伤、肿瘤、海马硬化以及先天发育异常等。其异于普通癫痫，国际认为其是由特异性症状、体征共同组成的，即难治性癫痫有特殊病因、发病机制、临床表现、演变规律及治疗手段。难治性癫痫可见于不同类型癫痫患者中，儿童主要是Lennox-Gastaut综合征、婴儿痉挛症。

2 治疗方案

儿童难治性癫痫病因、临床表现及治疗手段等均异于成年癫痫患者，AEDs治疗的药代动力学特点也不同于成年患者。另外儿童难治性癫痫发作和AEDs治疗都可能会影响患者行为、情感、学习以及生长发育，因此，探索科学有效治疗方案很有必要。随着医疗技术的发展、创新，近些年来对于儿童难治性癫痫临床治疗取得突破性进展，主要治疗方案有:药物、手术、饮食等。

2.1 药物治疗 近年来，有多种针对难治性癫痫的新型AEDs上市，已在临床得到有效且广泛应用，目前临床应用的AEDs主要作用机制为:①能抑制患儿机体内糖酵解，主要代表药物:2-Dexoy-D-glucose等［6］。②能选择性和患儿机体内部突触囊蛋白SV2A相结合，主要代表药物:Brivaracetam、左乙拉西坦等。③能影响患儿机体内钙、钠离子通道。阻滞钙离子通道主要代表药物:托吡酯、普瑞巴林等;阻滞钠离子通道主要代表药物:Carisbamate、拉莫三嗪、托吡酯等［7］。④降低神经细胞活性，主要通过抑制中枢兴奋相关非氨酯与其受体功能实现，主要药物:托吡酯、非氨酯等。⑤增强其中枢神经系统抑制，主要经γ-氨基丁酸、受体抑制功能实现，主要药物:氨已烯酸、噻加宾、巴喷丁等［8-9］。

2.1.1 2-Dexoy-D-glucose:属于人工合成－葡萄糖的模拟剂，可代替正常的葡萄糖到机体细胞，但不可被正常代谢，经糖酵解抑制，实现抗癫痫效果［6］;其远期疗效和临床毒理学研究已在美国FDA递交的新药计划中［10］。

2.1.2 Brivaracetam:其余的突触小泡相关蛋白亲和力良好，能有效阻碍机体相关神经递质释放，并能阻滞机体钙离子通道，实现抗癫痫效果。通过动物实验证实，Brivaracetam可有效抑制大鼠癫痫的发作，但在人类临床应用的效果需要进一步验证［11］。

2.1.3 左乙拉西坦:属于吡咯浣的类似物，临床应用中具有选择性的和突触囊泡蛋白结合，以起到神经递质的释放调节效果，实现有效抗癫痫目的。其中左乙拉西坦为口服给药，生物利用率＞95%，且药物吸收快且完全，血药浓度达峰时间为1．3～5．2 h，并且其他抗癫痫药物间的作用相对较少。经国内外大量临床研究结果证明，左乙拉西坦治疗儿童癫痫效果甚佳，可以快速减少癫痫发作次数、频率，同时无严重用药不良反应，常见不良反应有:嗜睡、乏力、头痛、恶心呕吐等，但经合理调整剂量或暂停药物后，均逐渐消失［12-14］。

2.1.4 普瑞巴林:能够抑制钙离子通道，并合理调节机体神经递质释放功能，进而有效促使机体神经兴奋度降低，达到抗癫痫效果。同时，普瑞巴林能迅速减少难治性癫痫患儿发作次数，且和其他药物之间无显著不良相互作用。经国内大量研究验证，普瑞巴林是儿童难治性癫痫临床辅助治疗的重要药物，但是肌阵挛癫痫患者需慎用，应用有效性、安全性尚待进一步证实［15-16］。

2.1.5 Carisbamate:是抗惊厥的一种新型药物，其主要是通过抑制患儿机体内钠、钙离子通道，发挥广谱抗癫痫作用，同时可保护脑部组织。相关临床研究发现，Carisbamate效果良好且耐受性较好，口服给药后可充分吸收，用药不良反应较轻，主要为嗜睡、恶心呕吐、头痛头晕等方面，与传统抗癫痫药物之间无不良相互作用，但是其临床应用的有效性、安全性仍有待进一步大量临床研究予以验证补充［17］。

2.2 物理治疗 目前临床主要治疗癫痫的相关物理方案，包括低温疗法、深部脑刺激(DBS)手术及迷走神经刺激(VNS)手术。

2.2.1 低温疗法:是终止癫痫发作的一项物理疗法，其主要是通过局部冷却以阻碍局部癫痫病灶发作。目前，对于难治性癫痫除传统抗惊厥药物治疗外，同时还给予合理剂量麻醉药物以达到抑制癫痫发作的目的，但是该方案并不能完全控制癫痫发作，而且病死率较高。有研究应用低温(目标温度设定为31～35℃，选择血管内冷却系统)治疗癫痫发作控制率高于苯二氮类联合巴比妥治疗，并且其癫痫发作次数、频率均显著低于苯二氮类联合巴比妥治疗［18］，不良事件主要有肢体颤抖等，对治疗结果无严重不良影响。提示低温治疗可有效抑制癫痫发作，极有希望成为代替或辅助治疗方案，但是其对于儿童难治性癫痫的治疗效果，尚有待进一步临床研究以更好的评估其治疗有效性及安全性。

2.2.2 DBS手术:主要经立体相关定向技术于脑深部的结构中置入微电极，进而利用电极进行皮层下相关结构及丘脑核团靶点刺激。临床常用DBS手术立体定向目标主要有丘脑前核、丘脑中央内侧核、杏仁核、海马、丘脑底核以及小脑等，目前DBS手术是治疗成年及青少年不同类型癫痫疾病的有效方案之一，其引发的一系列不良反应，究其原因很可能与置入电极与刺激本身相关。最近研究发现，DBS手术可能成为难治性癫痫一种替代疗法，8例患儿接受治疗后，有1例完全得到控制，7例癫痫发作频次降低＞75%。提示DBS手术是难治性癫痫的有效、安全方案。但关于其电极刺激的最佳结构以及最佳刺激参数尚无明确定论，还有待大量临床研究予以验证补充［19］。

2.2.3 VNS手术:将一脉冲发射器置入胸前皮下组织，电极与迷走神经相连，进行间歇性刺激，通过刺激迷走神经，从而有效控制癫痫发作。此方案为唯一经美国FDA批准的癫痫刺激治疗手段，并且对部分存在抗癫痫药过敏、不适合手术的癫痫患儿，VNS可以当作是一项安全且有效的代替疗法，其不仅可以预防癫痫发作而且具有中断疾病的治疗作用，临床应用中对儿童及成年患者部分或全面性癫痫均具有一定治疗效果。经一项临床研究结果表明，30例癫痫接受VNS治疗，21例癫痫发作的频次降低＞50%，9例降低＞78%，且癫痫发作的下降率与发作病因、类型等因素无紧密相关性，疗程与疗效无显著相关性，有19例发生不同程度的声音嘶哑、咳嗽，但是经后期处理后均恢复健康，有2例死于癫痫持续发作状态，1例因癫痫发作加重中途终止VNS［20］。基于上述研究结果可以看出，VNS手术治疗难治性癫痫临床效果良好，但是在治疗过程中需要严密监测患者癫痫发作状态，对于持续严重发作患者，可采取其他辅助疗法以保证手术顺利开展，避免终止手术、死亡等不良事件的发生。

2.3 饮食治疗 生酮饮食即高脂、低碳水化合物饮食，目前已成功应用于临床难治性癫痫的治疗，其主要是通过采用脂肪含量高，蛋白质、碳水化合物含量低的膳食配方，以产生酮体模拟患儿机体对饥饿的反应治疗癫痫。经临床研究表明，生酮饮食治疗能够有效控制癫痫患儿病情发作，超过半数不同类型患儿癫痫发作频率降低＞50%［21-22］。另外，该治疗方案对患儿神经系统可起到一定保护作用。一项为期12个月评估添加生酮饮食治疗成年慢性难治性癫痫患者临床效果及机体耐受性的研究报道，27例接受生酮饮食治疗的患者癫痫发作次数显著减少，其中22例发作频率减少＞75%，有14例发生胃肠功能紊乱、体重下降、乏力等不良反应，究其原因很可能与生酮饮食自身存在的限制热量、液体以及蛋白质等治疗原则相关［23］。但是由于传统饮食疗法对饮食的严格特殊要求限制其临床应用及推广。近年来通过多项临床实践对生酮饮食治疗方案合理的改良，生酮饮食的治疗方案不再限制小儿对于脂肪、蛋白质、能量等摄入，建议增强对脂肪食物的摄入。其方案比较适用难治性癫痫，或机体不能耐受手术与药物者，由于该方法起效较慢，因此对于持续治疗3个月仍未见好转的患儿，说明该方案治疗无效。基于上述临床研究可知，生酮饮食治疗仍无法满足临床需求，因此探索积极有效治疗儿童难治性癫痫的饮食治疗方案成为目前医学相关领域重点研究课题。

2.4 放射治疗 由于外科手术治疗癫痫侵入性较大，因此，近年来非侵入性放射治疗方案被应用于临床。有研究报道，放射治疗难治性癫痫效果较好，且无严重并发症［24］。提示放射治疗能够与传统开颅术相媲美，但需要明确致癫痫病灶，通过对病灶开展定向放射治疗，方能达到理想目标，关于放射治疗对癫痫患儿并发症及远期疗效的影响有待进一步观察。

2.5 中药治疗 祖国医学称难治性癫痫为癫痫难治证，该疾病病程长且呈逐渐加重趋势。持续性病变过程会产生繁杂病理机制，临床表现甚是复杂，加之致病因素经常互相影响和转化，从而导致各种证相互交错，或以邪实为主，痰、瘀各种实邪并存;或以本虚为主，“正虚”涉及脾肾等多种脏腑器官功能减退［25-26］。各研究对难治性癫痫的病理机制有不同认识，因此临床治疗方案及疗效也有所差异。关于中医治疗儿童难治性癫痫的临床疗效有待大规模临床研究予以验证补充。

2.6 心理治疗 由于癫痫发作的诱因较多，其中包括过度的精神紧张、焦虑等，即使皮质醇对颞叶癫痫患者记忆能力有一定影响，但是并不能完全解释为抑郁症与颞叶内侧功能障碍间的关联性，从而反映出这些变量的复杂性和多因素的关联。新近通过对难治性颞叶癫痫患者深夜唾液中皮质醇含量和抑郁症之间关联性的前瞻性临床研究结果验证，记忆性能、脑部结构完整性与抑郁症间存在一定关联［27］。由此可知，对于儿童难治性癫痫可以通过给予心理咨询、安慰、疏导以及精神放松等心理治疗可以有效减少癫痫发作频次。

3 小结

目前临床治疗儿童难治性癫痫方案众多，主要包括手术治疗、物理治疗、药物治疗、心理治疗等。但是，如何正确评估难治性癫痫儿童机体状况及病情严重程度，从而选择疗效佳且不良反应小的最佳治疗方案，是临床亟待解决的问题。因为该病诊治精细且复杂，加之明确诊断仍依赖于人们对难治性癫痫的正确、充分认知及识别。虽然，目前难治性癫痫诊疗已取得一定积极成果，但是仍有部分药物及手术治疗的安全性及远期疗效需要大量大规模、多中心临床研究予以验证补充，通过大量循证医学证据的积累以及临床研究成果的验证。随着医疗技术的不断改革、发展，人们对癫痫病理机制的正确、深入认知，相信难治性癫痫临床诊治会得到进一步完善。

［1］ 夏文姐．新药左乙拉西坦用于儿童癫痫的临床效果观察［J］．安徽医学，2012，33(11):1508-1509．

［2］ 吴仕站．左乙拉西坦单药治疗不同类型婴幼儿癫痫的临床效果和安全性［J］．中国当代医药，2013，20(35):70-72．

［3］ 徐沛亮，刘静．抗癫痫药物的临床合理应用［J］．临床合理用药杂志，2013，6(32):104-106．

［4］ 沈鼎烈，王学峰．临床癫痫学［M］．上海:上海科学技术出版社，2007:403-416．

［5］ Walker M C．Diagnosis and treatment of nonconvulsive status epilepticus［J］．CNS Drugs，2001，15(12):931-939．

［6］ 顾阳衡，伍炯星，郭韧，等．糖酵解抑制剂抗癫痫机制的新研究进展［J］．中国新药与临床杂志，2012，31(7):381-385．

［7］ Visweswari G，Siva PK，Lokanatha V，et al．The antiepileptic effect of centella asiatica on the activities of Na+/K+，Mg2+and Ca2+-ATPases in rat brain during pentylenetetrazol-induced epilepsy［J］．Indian J Pharmacol，2010，42(2):82-86．

［8］ Kubota H，Ishihara H，Langmann T，et al．Distribution and functional activity of p-glycoprotein and multidrug resistance-associated proteins in human brain microvascular endothelial cells in hippocampal sclerosis［J］．Epilepsy Res，2006，68(3):213-228．

［9］ Furuno T，Landi M T，Ceroni M，et al．Expression polymorphism of the blood-brain barrier component p-glycoprotein(mdr1)in relation to parkinson＇s disease［J］．Pharmacogenetics，2002，12(7):529-534．

［10］肖波，刘献增，龙小艳．癫痫治疗学［M］．北京:人民卫生出版社，2010:163-170．

［11］ Long Q，Qiu B，Liu W，et al．Functional recovery and neuronal regeneration of a rat model of epilepsy by transplantation of hes1-down regulated bone marrow stromal cells［J］．Neuroscience，2012，212:214-224．

［12］ Koo DL，Joo E Y，Kim D，et al．Effects of levetiracetam as a monotherapy on bone mineral density and biochemical markers of bone metabolism in patients with epilepsy［J］．Epilepsy Res，2013，104(1-2):134-139．

［13］扶杨．左乙拉西坦治疗96例儿童癫痫的临床疗效分析［J］．中国现代医生，2012，50(10):66-67．

［14］张双，庞保东，金超，等．左乙拉西坦对癫痫患儿骨代谢影响的临床观察［J］．中国医院药学杂志，2012，32(17):1379-1381．

［15］曾向东，黄志．抗癫痫药物作用机制及儿科临床应用研究进展［J］．儿科药学杂志，2012，18(3):52-56．

［16］刘晓燕．小儿难治性癫痫的研究进展［J］．第三军医大学学报，2012，34(22):2240-2243．

［17］刘砚韬，张伶俐，黄亮，等．新型抗癫痫药物治疗儿童癫痫的研究进展［J/CD］．中华妇幼临床医学杂志:电子版，2014，10(1):90-95．

［18］路岩莉，孙丹，魏娟．苯巴比妥添加治疗难治性癫痫3例临床分析［J］．吉林医学，2014，35(2):442-444．

［19］谭启富，李龄，吴承远．癫痫外科学［M］．北京:人民卫生出版社，2006:412-413．

［20］Wheless JW，Clarke D F，Arzimanoglou A．Treatment of pediatr epilepsy:European expert opinion，2007［J］．Epileptic Disorders，2007，22(4):353-412．

［21］ Huffman J，Kossoff E H．State of the ketogenic diet(s)in epilepsy［J］．Curr Neurol Neurosci Rep，2006，6(4):332-340．

［22］王文娟．生酮饮食对控制癫痫的疗效观察［J］．现代诊断与治疗，2013，24(4):836-387．

［23］肖志田，王海霞，熊一岚，等．难治性癫痫患儿生酮饮食治疗依从性影响因素的调查分析［J］．齐齐哈尔医学院学报，2012，33(24):3421-3422．

［24］武慧丽，越永青，侯亚红，等．伽玛刀配合低频重复经颅磁刺激治疗难治性癫痫的临床疗效观察［J］．脑与神经疾病杂志，2013，21(3):327-329．

［25］吴西志，吴运渠，付航，等．中医药治疗癫痫研究近况［J］．光明中医，2015，30(2):445-446．

［26］谈宇樑．中药联合单唾液酸四己糖神经节苷脂钠治疗脑外伤癫痫观察［J］．中国实用神经疾病杂志2015，18(3):98-99．

［27］马倩，任榕娜．小儿癫痫病因及发病机制的研究进展［J］．医学综述，2012，18(4):542-544．