天晴甘平对恶性淋巴瘤综合化疗后肝功能保护的临床研究

刘东芳，张宝琴，赵晓亮，甘 静，郑雅珍，张成侠，冯志刚，刘艳芬，訾建杰，刘 欣，李素欣

(唐山市人民医院血液科1、检验科2，河北 唐山 063000)

天晴甘平对恶性淋巴瘤综合化疗后肝功能保护的临床研究

刘东芳1，张宝琴2，赵晓亮1，甘 静2，郑雅珍1，张成侠1，冯志刚1，刘艳芬1，訾建杰1，刘 欣1，李素欣1

(唐山市人民医院血液科1、检验科2，河北 唐山 063000)

目的 探讨天晴甘平(甘草酸二铵肠溶胶囊)对恶性淋巴瘤综合化疗后肝功能的保护与治疗作用。方法选择2013年1月至2014年12月期间我院血液科收治的恶性淋巴瘤住院化疗患者75例，将其按照化疗前后的肝功能情况分为三组：观察组16例，为化疗前伴有肝功能损伤或肝脏疾病史者；余59例患者为化疗前未出现肝功能异常或无肝脏疾病史者，根据对等原则分为天晴甘平预防组29例和对照组30例。观察组与预防组化疗前采取天晴甘平进行治疗或预防，对照组在化疗过程中采用葡萄糖胰岛素氯化钾注射液以及服用益肝灵片进行肝脏保护。观察并比较三组患者化疗后药物性肝功能损害的发生率以及化疗前后的肝功能各功指标变化情况。结果预防组和观察组化疗后药物性肝损发生率分别为6.90%和32.25%，而对照组的药物性肝损发生率高达60.00%，预防组、观察组化疗后药物性肝损发生率显著低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.01或0.05)；在化疗时间≥20 d患者中，预防组、观察组药物性肝损发生率也明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.01或0.05)；观察组患者化疗后谷丙转氨酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)以及β谷胺酰转肽酶(GGT)水平比化疗前均明显降低，差异均有统计学意义(P＜0.05或0.01)，而血清总胆红素(TB)、白蛋白(ALB)水平化疗前后比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；预防组化疗前后各项肝功能指标值比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；对照组化疗后的ALT与GGT水平比治疗前均明显上升(P＜0.05)，而化疗前后患者的AST、ALB、ALP以及TB水平则均无明显变化，差异均无统计学意义(P＞0.05)。结论天晴甘平对恶性淋巴瘤患者化疗后肝功能具有非常好的保护性，能有效预防或者降低化疗后的肝功能损害，并能快速、有效地将损伤的肝脏功能恢复正常。

天晴甘平；恶性淋巴瘤；药物性肝损害；化疗

当前恶性淋巴瘤的治疗仍然以药物化疗为主，其临床疗效确切，但化疗药物不可避免对肝脏造成损害。目前已知的绝大多数化疗药物都被证明会对肝功能造成各种损害，甚至会引起肝功能衰竭，给患者和家庭、社会带来沉重的负担。因此在淋巴瘤患者化疗过程中，及时应用保护肝功能的药物就显得意义重大。实际工作中，笔者应用天晴甘平(甘草酸二铵肠溶胶囊)对29例行药物化疗的淋巴瘤患者进行肝功能保护，疗效显著，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年1月至2014年12月期间我科收治的恶性淋巴瘤住院化疗患者75例，均符合我国血液系统疾病中关于淋巴瘤的诊断及分型标准[1]。霍奇金病(Hodgkin disease，HD)10例，非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma，NHL)65例。按照化疗前后的肝功能情况分为三组，即将化疗之前伴有肝功能损伤患者6例及10例伴有肝脏疾病过往史患者纳入观察组，其中男性11例，女性5例；年龄28～76岁，平均(64.8±4.1)岁；NHL14例，HD 2例。将其余化疗前未出现肝功能异常或无肝脏疾病史者的59例患者按照对等原则分为天晴甘平预防组与对照组。天晴甘平预防组29例，男性20例，女性9例；年龄27～78岁，平均(65.3±3.9)岁；NHL 25例，HD 4例。对照组30例，男性19例，女性11例；年龄28～79岁，平均(65.5±4.2)岁；NHL 26例，HD 4例。三组患者在年龄、性别比、疾病分型方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案 ①NHL化疗方案：采取环磷氮芥+阿克拉霉素B+长春新碱+去氢可的松(CHOP)、环磷氮芥+长春新碱+阿克拉霉素B+氟甲强的松龙(CVAD)、鬼臼乙叉甙+阿克拉霉素B+长春新碱+去氢可的松+环磷氮芥(EPOCH)、氨甲基叶酸(MTX)等方案进行。②HD化疗方案：采取阿克拉霉素B+争光霉素+长春新碱+三嗪咪唑胺(ABVD)或双氯乙基甲胺+长春新碱+甲基苄肼+去氢可的松(MOPP)方案进行。

1.2.2 肝功能保护方案 (1)预防组：患者于化疗前1 d开始口服天晴甘平(通用名：甘草酸二铵肠溶胶囊，江苏正大天晴药业有限公司生产，国药准字H20040628)，150 mg/次，3次/d。持续服用至整个化疗疗程结束方可停药，并且再次检查患者肝脏功能。(2)对照组：患者在化疗过程中采取葡萄糖胰岛素氯化钾注射液以及服用益肝灵片进行肝脏保护。葡萄糖胰岛素氯化钾注射液静脉滴注，500 ml/次，1次/d，益肝灵片口服，77 mg(2片)/次，3次/d，持续至化疗结束，化疗结束后检查患者肝脏功能情况，对发生肝功能损伤的患者，在化疗结束后也采取天晴甘平治疗。(3)观察组：患者于入组后即刻采用天晴甘平(通用名：甘草酸二铵肠溶胶囊，江苏正大天晴药业有限公司生产，国药准字H20040628)进行治疗，口服，150 mg/次，3次/d，持续至化疗结束，检查患者肝脏功能。入组的75例患者均在疾病化疗之前与化疗疗程结束后，分别检查肝脏功能，肝炎标记物，肝脏多普勒超声。

1.3 评价方法 药物源性肝脏损害以国际共识会议为参照标准[2]。具体肝损分型为：(1)肝细胞损伤型：谷丙转氨酶(ALT)超过2倍正常值的上限(ULN)，或ALT是碱性磷酸酶(ALP)的5倍；(2)胆汁淤积型：ALT超过2倍正常值的上限(ULN)，或ALT/ ALP比值不超过2；(3)混合型：ALT和ALP都超过2倍ULN，同时ALT/ALP比值介于2～5中间。肝脏损害程度分3度，轻度损害：ALT值介于2～5倍ULN，总胆红素(T-Bil)处于正常范围；中度损害：ALT超过5～10倍ULN；或者ALT小于5倍ULN，但T-Bil值处于2～5倍ULN；重度损害：ALT超过5倍的ULN，T-Bil超过5倍的ULN。

1.4 疗效判定 采用世界卫生组织(WHO)所制定的化疗药物肝脏损害分级标准进行评估，保护肝功能疗效标准，显效：肝损临床症状基本消失，或者有显著的改善，ALT、T-Bil值达到正常，肝功能总体恢复至正常水平，机体状态良好；有效：肝损临床症状有所缓解，ALT、T-Bil指标值比治疗之前降低了≥50%；无效：肝损临床症状没有得到缓解或者症状越发严重，ALT、T-Bil指标值与治疗前比较，降低幅度＜50%。治疗总有效率=显效率+有效率。

1.5 统计学方法 应用SPSS16.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采取单个因素的方差分析，治疗前后值比较采用t检验。计数资料以率(%)表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 三组患者化疗后的药物性肝损情况比较 预防组、观察组化疗后药物性肝损发生率分别为6.90%与32.25%，而对照组的药物性肝损发生率高达60.00%，预防组、观察组化疗后药物性肝损发生率显著低于对照组，差异均有统计学意义(χ2=14.362，P＜0.01；χ2=4.360，P＜0.05)，见表1。

表1 三组患者化疗后的药物性肝损情况比较[例（%）]

2.2 三组患者不同化疗时间的药物肝损发生率比较 在化疗时间＜20 d的患者中，预防组、观察组药物性肝损发生率显著低于对照组，差异均有统计学意义(χ2=16.341，P＜0.01；χ2=3.964，P＜0.05)；在化疗时间≥20 d的患者中，预防组、观察组药物性肝损发生率也显著低于对照组，差异均有统计学意义(χ2=18.121，P＜0.01；χ2=3.886，P＜0.05)，见表2。

表2 三组患者不同化疗时间的药物肝损发生率比较

2.3 三组化疗前后肝功能指标变化比较 观察组患者化疗后ALT、AST、ALP以及β谷胺酰转肽酶(GGT)水平比化疗前有明显降低，差异均有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)，而血清总胆红素(TB)、白蛋白(ALB)水平化疗前后无明显变化(P＞0.05)；预防组化疗前后各项肝功能指标值均无明显的变化(P＞0.05)；对照组化疗以后ALT与GGT水平比治疗前有明显的上升，差异均有统计学意义(P＜0.05)，化疗前后患者AST、ALB、ALP以及TB水平值并无明显的变化(P＞0.05)，见表3和表4。

表3 三组化疗前后的肝脏ALT、AST、ALB动态水平变化比较(±s)

表3 三组化疗前后的肝脏ALT、AST、ALB动态水平变化比较(±s)

注：与同期对照组进行比较，aP＜0.01，bP＜0.05；与同期预防组进行比较，cP＜0.05，dP＜0.01；与同组化疗前进行比较比较，eP＜0.05，fP＜0.01。

组别 例数观察组预防组对照组F值P值16 29 30 ALT(U/L) AST(U/L) ALB(g/L)化疗前81.6±39.8ad31.1±17.6 30.9±18.2 9.014＜0.05化疗后50.2±26.8cf31.1±18.1 47.3±22.2e8.125＜0.05化疗前67.3±29.8c30.4±12.9 31.0±12.5 9.035＜0.05化疗后51.9±20.3ade29.7±13.0b35.2±11.9c32.651＜0.01化疗前35.3±4.6 38.9±9.1 38.0±8.8 5.132＞0.05化疗后30.1±6.1 39.6±9.0 43.0±11.1 5.036＞0.05

表4 三组化疗前后TB、ALP、GGT动态水平比较(±s)

表4 三组化疗前后TB、ALP、GGT动态水平比较(±s)

注：与同期对照组比较，aP＜0.01，bP＜0.05；与同期预防组进行比较，cP＜0.05，dP＜0.01；与同组化疗前进行比较，eP＜0.05，fP＜0.01。

组别 例数化疗后TB(µmol/L) ALP(U/L) GGT(U/L)化疗前 化疗后 化疗前 化疗后 化疗前30.1±11.6ae33.0±13.8b42.0±11.1 14.124＜0.01观察组预防组对照组F值P值16 29 30 18.2±7.1 14.1±6.3 14.5±6.0 4.361＞0.05 16.2±6.2 14.7±5.8 15.1±4.3 5.106＞0.05 82.7±40.1ac69.1±24.5 68.3±28.5 9.758＜0.05 56.2±24.9adf70.5±24.6 75.1±28.9 8.643＜0.05 46.0±18.1ad34.2±13.1 33.9±13.0 8.032＜0.05

3 讨 论

目前，临床使用的绝大多数恶性肿瘤化疗药物都会对机体肝脏产生毒性，从而导致不同程度的药物性肝损害。其药物的毒理作用主要为中毒性肝损害与变态反应性肝损害，其中前者以微粒体酶机制，胆红素代谢机制，活性氧的毒性机制等多见[3]；后者则以肝脏特异性免疫抗体机制，细胞过度免疫机制，胆汁淤积因子作用等为主[4]。一般而言，联合化疗后肝脏的损害有两种类型：一是体制性肝细胞损害，其机理在于人体自身对某些化疗的药物或这些药物的各种中间代谢产物过度敏感；二是药物源性肝损害，其机制在于化疗药物及其各种中间代谢产物在人体肝脏代谢过程中对肝脏细胞产生的直接性破坏作用。这两种损害均可导致人体肝脏细胞坏死、肝细胞脂肪变性、肝脏胆汁淤积、肝脏内血管破坏[5]等。这些负面情况一旦出现，会极大影响化疗的进程，甚至中断化疗。因此如何有效的在恶性淋巴瘤化疗过程中保护肝脏细胞，减少化疗药物对肝脏的不良刺激，保障化疗进程顺利进行就显得尤为重要。

甘草酸二铵源自于中药甘草，是第3代提取物，多项临床研究指出[6-7]：甘草酸二铵可以显著提高机体的抗炎能力、调节人体免疫、尤其可以保护肝脏细胞膜，使细胞膜稳定存在，同时还可以改善机体胆红素代谢过程、防止肝脏出现纤维化进程等，近年来逐渐在临床得到广泛使用。分子药理学显示，甘草酸具有高亲水性、高极性的大分子物质特性，传统的口服剂型人体肠道吸收率低，导致血药浓度无法达到应有的治疗水平。而临床中常使用的甘草酸二铵注射液则容易出现疗程限制、输液反应、停药后肝脏损害容易反复等不利情况。甘草酸二铵肠溶胶囊(天晴甘平)采取了特殊的制剂工艺，采取了甘草酸与磷脂结合形成的脂质复合体，这样极大地增加了药物的水溶性，有效利用口服甘草酸主要是人体肠道吸收的特质，制成肠溶剂型，使得药物定点在肠道内有效释放，进而利于药物有效成分的吸收，加强了药物的临床疗效。

本次研究中的天睛甘平预防组与观察组，在采取天晴甘平进行治疗或预防以后，患者化疗后药物性肝功能损害的发生率明显低于未采用天晴甘平预防治疗的对照组(P＜0.05或P＜0.01)。同时，对照组中化疗后出现肝损的患者在化疗结束后也采用天晴甘平治疗，发现患者的异常肝功能指标值均得到明显的改善，这充分表明了天晴甘平对化疗后损害的肝功能具有一定的修复性，并且副作用较少。本次研究结果还提示，对于化疗时间相对较长的患者，天晴甘平在预防性治疗化疗后肝损中作用明显。在本组化疗时间＞20 d的患者中，预防组化疗后肝功能损害发生率要比对照组显著降低(P＜0.01)，即使对于治疗前就伴有肝功能损伤或伴有肝脏疾病史的观察组，化疗后的药物性肝功能损伤率也明显低于对照组(P＜0.05)，这说明了天晴甘平对恶性淋巴瘤患者行化疗治疗中的肝功能具有非常好的保护作用，能有效预防或者降低化疗后的肝功能损害，并能快速、有效地将损伤的肝脏功能恢复正常，从而充分保障了患者后期治疗的顺利开展。同时，也大大降低了恶性淋巴瘤患者化疗期间的痛苦，提高了生存质量，这对提高化疗疗效及远期预后具有非常重要的意义。

尽管恶性淋巴瘤患者在行化疗后，其肝脏功能的损害轻重程度不同，且多数患者需要多种化疗药物的联用，肝脏损害的程度更是不易掌握。但在临床实践中，大多数的患者都会在化疗过程中出现血清转氨酶水平升高，由于化疗采用药物众多，不易区分具体是何种化疗药物而导致的肝脏损害。所以，临床中化疗患者一旦出现明显的肝脏损害，往往不得不停止所有的化疗药物，中断化疗进程，从而影响肿瘤的治疗效果。在化疗前后运用天晴甘平可以有效地保护肝脏功能，使患者能平稳度过整个化疗阶段，有利于肿瘤的治疗。

[1]张之南.血液病疗效与诊断标准[M].北京:科学出版社,2007: 217-220.

[2]历有名.药物性肝损害的临床类型及诊断策略[J].中华肝脏病杂志,2004,12(7):445-446.

[3]Miyazaki M,Rosenblum JS,Kasahara Y,et al.Determination of enzymatic source of alanine aminotransferase activity in serum from dogs with liver injury[J].J Pharmacol Toxicl Methods,2009,60(3): 307-315.

[4]Daly AK.Drug-induced liver injury:past,present and future[J]. Pharmacogenornics,2010,11(5):607-608.

[5]Tsuruoka N,Abe K,Wake K,et al.Hepatic protection by glycyrrhizin and inhibition of iNOS expression in concanavalin A-induced liver injury in mice[J].Inflamm Res,2009,58(9):593-599.

[6]贾贻红,张玉泉.凯西莱与甘利欣治疗抗结核药物性肝病的疗效比较[J].中国老年学杂志,2012,32(24):5432-5433.

[7]唐明珍,张 松.甘利欣在治疗肿瘤化疗所致肝损害中的临床应用探讨[J].齐齐哈尔学院学报,2012,33(9):1169-1170.

Effect of TianQingGanPing on liver function after comprehensive chemotherapy in patients with malignant lymphom.

LIU Dong-fang1,ZHANG Bao-qin2,ZHAO Xiao-liang1,GAN Jing2,ZHENG Ya-zhen1,ZHANG Cheng-xia1, FENG Zhi-gang1,LIU Yan-fen1,ZI Jian-jie1,LIU Xin1,LI Su-xin1.Department of Hematology1,Department of Clinical Laboratory2,Tangshan People's Hospital,Tangshan 063000,Hebei,CHINA

Objective To explore the protective and therapeutical role of TianQingGanPing(Glycyrrhizic acid diamine enteric capsules)on liver function after comprehensive chemotherapy in patients with malignant lymphoma.MethodsA total of 75 patients with malignant lymphoma undergoing chemotherapy in Department of Hematology in our hospital from Jan.2013 to Dec.2014 were enrolled in the study,which were divided into three groups according to the liver function before and after chemotherapy:observation group(16 patients with liver function injury or history of liver disease before chemotherapy),prevention group(29 of the 59 patients without liver function injury or history of liver disease before chemotherapy),control group(30 of the 59 patients without liver function injury or history of liver disease before chemotherapy).The observation group and prevention group applied TianQingGanPing for prevention and treatment before chemotherapy,while the control group used glucose-insulin and potassium chloride injection and Yi Ganling Tablet for liver protection in the process of chemotherapy.The incidence of drug-induced liver function injury after chemotherapy and changes of liver function indexes before and after chemotherapy were compared between the three groups.ResultsThe incidence of drug-induced liver function injury after chemotherapy were 6.90%in the prevention group and 32.25%in the observation group,significantly lower than 60.00%in the control group(P＜0.01 orP＜0.05).For patients undergoing chemotherapy for more than 20 d,the incidence of drug-induced liver function injury in the prevention group and the observation group was significantly lower than that in the control group(P＜0.01 orP＜0.05).In the observation group,the alanine aminotransferase(ALT),aspartate amino-transferase(AST),alkaline phosphatase(ALP)andγ-glutamyltranspetidase(GGT)level after chemotherapy were significantly lower than those before chemotherapy(P＜0.01 orP＜0.05),while serum total bilirubin(TB),and albumin (ALB)showed no statistically significant difference before and after chemotherapy(P＞0.05).In the prevention group,the liver function indexes all showed no statistically significant difference before and after chemotherapy(P＞0.05).In the control group,ALT and GGT levels after chemotherapy were significantly increased compared with those before treatment(P＜0.05),while AST,ALB,ALP and TB levels had no significant changes before and after chemotherapy(P＞0.05).ConclusionTianQingGanPing has significant protective effect on the liver function after chemotherapy in patients with malignant lymphoma,which can effectively prevent or reduce the liver function injury after chemotherapy,and help quickly and efficiently return the liver function injury to normal.

TianQingGanPing(Glycyrrhizic acid diamine enteric capsules);Malignant lymphoma;Drug-induced liver function injury;Chemotherapy

R733

A

1003—6350（2015）23—3448—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.23.1251

2015-06-25)

河北省卫生厅项目(编号：20150979)

刘东芳。E-mail：tsliudongfang15@163.com