丙戊酸镁缓释片对精神分裂症攻击行为治疗的增效作用及安全性

周升宝 孙晓丹 田月礼 秦 巍 胡 冰

中国.山东省济南市精神病院 250117 △通讯作者 E-mail:jnsunxiaodan@163.com

攻击行为指有目的伤害或试图伤害他人及自身心理或身体及破坏其他目标的行为，其极端形式是暴力行为，可造成严重伤害，甚至危及生命。

近年来精神病人严重危害社会的行为备受关注。Large 等［1］荟萃分析发现，首发未治精神病患者的攻击行为发生率为34.5%，其中严重攻击行为占16.6%。Witt 等［2］发现，在精神疾病暴力攻击行为中，有87.8%为精神分裂症。精神分裂症的攻击行为增加了家庭和社会的负担，是精神卫生领域的关注焦点，如何对其及时识别和干预具有重要意义［3-4］。本研究以新入院的精神分裂症为研究对象，探讨在奥氮平治疗的基础上，丙戊酸镁缓释片治疗分裂症攻击行为的作用及安全性。

1 对象与方法

1.1 对象

为2012年10月－2014年3月在我院住院的精神分裂症患者。符合国际疾病分类第十版(ICD－10)精神分裂症的诊断标准(包含入组时诊断为分裂样精神病，后确诊为精神分裂症者)，性别不限，无色盲，小学及以上文化程度具有一定阅读能力，年龄18～60岁，入组前至少1 周未使用抗精神病药物及其他镇静类药物，修改版外显攻击行为量表(MOAS)加权分≥4 分(评分内容时间范围限定在4周内)，BPRS 总分＞30 分。排除器质性精神疾病、严重躯体疾病、精神活性物质依赖、既往脑病史、弱视和色盲、精神发育迟滞患者、无法完成评定者。所有被试均自愿参加研究，并由受试者及法定监护人签署书面知情同意书。

共入组62 例，采用随机数字表法随机分为丙戊酸镁缓释片合并奥氮平组(研究组)和单用奥氮平组(对照组)各31 例;为可变剂量、开放性研究。研究组违背治疗方案2 例，出院失访1 例;对照组违背治疗方案2 例，自行终止研究2 例。实际完成55例。研究组:男16 例，女12 例;平均年龄(30.36±9.57)岁，平均病程(7.55±7.23)年。对照组:男17例，女10 例;平均年龄(31.84±10.32)岁;平均病程(7.62±7.48)年。两组性别、年龄、病程差异无统计学意义。

1.2 方法

1.2.1 用药方法 研究组丙戊酸镁缓释片起始剂量500mg/d，最大剂量为1500mg/d;奥氮平起始剂量5mg/d，最大剂量20mg/d，平均剂量(17.56±4.24)mg/d。对照组奥氮平平均(18.13±4.58)mg/d。两组奥氮平日剂量差异无统计学意义(t =0.479，P=0.634)。不合并其他抗精神病药、情感稳定剂及电休克治疗，根据病情可予苯二氮卓类、苯海索、普萘洛尔等治疗，疗程8 周。

1.2.2 疗效和安全性评定 采用BPRS、MOAS、TESS 评定疗效和安全性。在基线及治疗1、2、4、6、8 周末各评定1 次，同时进行血常规、尿常规、心电图、血生化等检查。量表评定医师通过一致性培训，一致性测验Kappa ＞0.80。以BPRS 总分减分率为评价临床疗效的主要指标，减分率≥75%为临床痊愈，50%～74%为显著进步，25%～49%为进步，＜25%为无效。

1.3 统计处理

采用SPSS 16.0 软件对数据进行统计分析。设定α=0.05(双侧)，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。计量资料用表示，计数资料用百分号(%)表示。统计方法包括χ2检验和t 检验。

2 结 果

2.1 两组MOAS 评分比较

与基线比较研究组MOAS 评分在1 周末显著下降(t=3.397，P=0.001)。对照组2 周末与基线比较差异有统计学意义(t =3.965，P =0.000)。治疗1、2、4 周末组间比较研究组评分低于对照组(P ＜0.01或0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后MOAS 评分比较(±s)

表1 两组治疗前后MOAS 评分比较(±s)

注:治疗后与基线比较，＊＊P ＜0.01，下同

组 别 基线 治疗后1 周末 2 周末 4 周末 6 周末 8周末研究组(n=28) 14.31±3.25 11.40±3.16＊＊ 9.22±2.41＊＊ 7.38±2.02＊＊ 5.76±1.70＊＊ 3.65±1.62＊＊对照组(n=27) 14.75±3.36 13.56±3.28 11.48±2.66＊＊ 9.26±2.45＊＊ 6.72±2.00＊＊ 4.05±1.71＊＊t-0.494 -2.487 -3.304 -3.110 -1.921 -0.891 P 0.624 0.016 0.002 0.003 0.060 0.377

表2 两组治疗前后BPRS 评分比较(±s)

表2 两组治疗前后BPRS 评分比较(±s)

组 别 基线 治疗后1 周末 2 周末 4 周末 6 周末 8周末研究组(n=28) 51.32±10.44 46.50±9.76 36.65±7.92＊＊ 30.18±6.33＊＊ 21.36±3.68＊＊ 21.20±2.80＊＊对照组(n=27) 50.89±11.27 48.63±9.22 42.72±8.26＊＊ 35.70±7.48＊＊ 24.29±4.90＊＊ 22.36±3.42＊＊t 0.147 -0.831 -2.782 -2.958 -2.514 -1.379 P 0.884 0.410 0.007 0.005 0.015 0.174

表3 两组不良反应比较［n(%)］

2.2 两组BPRS 评分比较

两组BPRS 评分基线比较差异无统计学意义，2周末始两组BPRS 评分均较基线显著下降(P 均＜0.01);2、4、6 周末研究组评分显著低于对照组(P均＜0.01)，见表2。

2.3 临床疗效

临床疗效以BPRS 总分减分率分级评定。研究组痊愈8 例，显著进步11 例，进步6 例，无效3 例，显效率为67.86%，有效率为89.29%;对照组痊愈7例，显著进步11 例，进步5 例，无效4 例，显效率为66.67%，有效率为85.19%。两组显效率和有效率比较差异均无统计学意义。

2.4 安全性

研究组和对照组不良反应发生率分别为(15/28，53.57%)和(11/27，40.74%)，差异无统计学意义。研究组恶心和胃痛发生率高于对照组(χ2=5.256，4.476;P 均＜0.05)，多出现在用药初期，未特殊治疗自行缓解消失。两组不良反应大多发生在前2 周，程度一般较轻，经观察或相应处理后减轻或消失，患者均可耐受，未影响治疗，见表3。

3 讨 论

精神分裂症攻击行为的发生受基因遗传、生物学、环境等多重因素的影响。既往暴力攻击行为史、丰富的精神症状、认知缺陷、神经生物学损害、更差的社会功能、自知力缺乏、共情异常与暴力攻击行为关系密切［1，5-8］。患者精神症状(尤其是阳性症状)越严重，其发生攻击行为的可能性越高。其中，既往暴力攻击行为史被认为是未来可能发生攻击行为唯一强烈的预测因子，躯体攻击行为史者较言语和对物攻击史者具有更强的预测价值［9］。

精神分裂症的发病机制复杂，涉及多种神经递质的参与。近年来有关GABA 系统的研究认为GABA 神经递质的改变可能是精神分裂症的发病机制之一［10-12］。GABA 广泛存在于大脑各区，研究发现［13］，精神分裂症病人前额皮质和海马中GABA 能中间神经元亚型存在选择性功能低下。

精神分裂症攻击行为与5－HT、DA、GABA 等神经生化密切相关［14-15］。Meta 分析表明，攻击行为的发生与5－HT 代谢物5－羟吲哚乙酸(5－HIAA)降低显著相关，5－HT 功能减退容易发生攻击行为。另外，伏隔核和前额叶皮层的DA 活动过度可导致冲动和攻击行为增加。前额叶的GABA 不足影响注意和运动抑制等高级功能，易产生冲动攻击行为。

较多研究均表明［7］，GABA 能药物可用于治疗精神分裂症。丙戊酸盐是临床较多应用于治疗精神分裂症的GABA 能药物，激活谷氨脱羧酶和抑制GABA 转氨酶，增强中枢神经系统最主要的抑制性神经递质GABA 的活性，通过加强GABA 的突触传导，减弱中脑边缘系统及前额叶皮层过强的DA 功能发挥作用。单用丙戊酸盐治疗精神分裂症的疗效不肯定。

非典型抗精神病药物奥氮平受体机制独特，通过D2、5－HT2A、α2等受体发挥作用，对精神分裂症的疗效和安全性已得到公认［16-17］。本研究立足临床，发现对分裂症的攻击行为在奥氮平的基础上合并丙戊酸镁缓释片，MOAS 评分在1 周末显著下降(t=3.397，P=0.001)，而对照组2 周末开始下降(t=3.965，P =0.000)，治疗1、2、4 周末组间比较差异有统计学意义(P ＜0.01 或0.05)。表明丙戊酸镁缓释片合并奥氮平治疗对控制攻击行为有促进作用，起效更快，且早期效果优于单用奥氮平组。2 周末始两组BPRS 评分均较基线显著下降(P 均＜0.01);2、4、6 周末研究组评分显著低于对照组(P均＜0.01)，说明研究组对精神分裂症急性期精神症状的疗效优于对照组。8 周末，研究组和对照组显效率和有效率比较差异均无统计学意义，说明两组对精神症状的总体疗效相仿。

安全性方面，两组不良反应大多发生在前2 周，程度一般较轻，经观察或相应处理后减轻或消失，患者均可耐受，未影响治疗。研究组恶心和胃痛的发生率高于对照组，多出现在用药初期，可能与镁离子的作用有关，未特殊处理自行缓解消失。研究组未增加不良反应事件的发生率，丙戊酸镁缓释片耐受性和依从性好。

本研究在多个时点对精神分裂症观察指标进行了评估，表明在奥氮平治疗的基础上，丙戊酸镁缓释片对患者急性期精神症状和攻击行为的改善有促进作用，起效快、疗效好，安全性高，值得临床推广应用。

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