阿立哌唑与舒必利治疗以阴性症状为主精神分裂症临床对照观察

董雪刚 郭丽春△ 刘祖松 曾德志

①中国.湖北省武穴市精神病医院 435400 ②湖北科技学院附属第二医院(湖北咸宁) 437100 △通讯作者 E-mail:664279701@qq.com

精神分裂症是临床上最常见的一组重性精神障碍，具有高患病率、高复发率和高致残率的特点，疾病负担沉重［1］。目前，精神分裂症病因尚未完全阐明，也缺少根治技术，抗精神病药长期规范治疗是精神分裂症最主要的手段之一。但精神分裂症是一组异质性疾病，临床疗效存在明显的个体差异，即使是新型抗精神病药，仍有部分患者无明显疗效，特别是以阴性症状为主的精神分裂症，存在较多难治病例，临床治疗颇为棘手［2］。阿立哌唑是一种具有独特作用机制的新型抗精神病药，文献报道，本品对精神分裂症的阳性症状、阴性症状均有显著的疗效，并能改善认知损害和情感症状［3-4］，尤其适合于老年或合并有躯体疾病患者，并能有效地改善生活质量［5］，对难治性精神分裂症也有较好的疗效［6］。本文以舒必利做对照，就阿立哌唑治疗以阴性症状为主精神分裂症的临床疗效与安全性进行探讨。

1 对象与方法

1.1 对象

选自2013年1月－2014年5月我院住院患者，均符合《中国精神障碍分类与诊断标准第三版》(CCMD－3)有关精神分裂症诊断标准;年龄18～65岁，性别不限;入院时阳性与阴性综合征量表(PANSS)［7］评定，总分≥60 分;临床表现以阴性症状为主，PANSS 阴性症状因子分－阳性症状因子分≥10分［2］;患者未使用过阿立哌唑或舒必利治疗且对两种药物无明显禁忌;患者家属知情同意履行了签字手续;排除合并有严重躯体疾病患者和妊娠哺乳期妇女。为控制偏倚，病例分组采用分层随机分配法，按性别与是否复发两项特征将患者分为4 群，每群各自依入院顺序随机分为研究组与对照组，每小组10 例，最后合并为总的研究组和对照组，每组40例。本研究共有6 例中途退出研究，按脱落处理，在后续住院患者中选择类似病例予以补充，保持样本量不变。两组中男/女、首发/复发病例数相等。研究组年龄平均(42.25±15.64)岁;受教育年限平均(9.45±2.35)年;病程1 个月至16年，中位数9.5年。对照组年龄平均(43.45±16.42)岁;受教育年限平均(9.32±2.29)年;病程2 个月至18年，中位数10年。两组一般资料差异无统计学意义，有可比性。

1.2 方法

为排除其他抗精神病药对研究结果的影响，对正在治疗者采用渐增渐减交替法，在1 周内替换原用抗精神病药。入组后，研究组用阿立哌唑口腔崩解片(商品名:博思清，成都康弘药业集团股份有限公司生产，规格5mg/片×20/盒)治疗，起始剂量5 mg/d，1 周内增至20 mg/d，研究期间平均剂量(15.25±2.45)mg/d。对照组使用舒必利片(江苏天力士帝益药业有限公司生产，规格100mg/片×100/瓶)治疗，起始剂量200mg/d，1 周内增至1000 mg/d，研究期间平均剂量(850.75±75.45)mg/d。两组设置相同的心理干预，但不合用其他有抗精神病作用的药物或疗法。如患者出现兴奋躁动、焦虑不眠，可短期联用苯二氮卓类药物。对不良反应不预防性用药，出现后如患者不能耐受，可酌情对症处理。连续观察治疗12 周，中途不得更换治疗药物(否则按脱落处理)，研究结束后根据临床疗效和患者反应，征求家属意愿酌情调整治疗方案继续治疗。

观察指标:采用PANSS 和和副反应量表(TESS)［7］评定临床疗效和安全性，入组时评定1 次作为基线，入组后第2、4、8、12 周末各评定1 次，同时监测的项目有:血、尿常规，血糖、血脂、电解质，肝、肾功能，心电图，X 线胸片和体质量。临床疗效以PANSS 总分减分率进行判定:采用4 分法，总分减分率＜25%为无效，≥25%为有效，≥50%为显效，≥75%为临床治愈［8］。为排除评分者的主观偏向，量表评定由两名对分组情况不知情的高年资医师操作，同时为了控制不同评分者之间的评分偏倚，评定前进行了量表测量训练，一致性评定Kappa 系数＞0.92。

1.3 统计处理

采用SPSS 18.0 进行统计分析，计量资料采用配对(组内比较)和成组(组间比较)t 检验，计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较

在治疗后第4、8 周末，两组临床疗效差异无统计学意义(P ＞0.05)，在第12 周末，研究组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(P ＜0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较(n=40)

表2 两组PANSS 评分比较(n=40，±s)

表2 两组PANSS 评分比较(n=40，±s)

注:与基线比较，* P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;组间比较，#P ＜0.05，##P ＜0.01

PANSS 组别 基线 治疗2 周 治疗4 周 治疗8 周 治疗12周阳性症状 研究组 16.82±4.21 14.45±4.56* 11.82±3.12＊＊ 9.12±1.21＊＊ 8.82±0.66＊＊对照组 17.10±4.56 15.85±4.41 10.62±2.22＊＊ 8.12±0.64＊＊ 8.01±0.51＊＊t -0.285 -1.396 1.983 4.630## 6.142##阴性症状 研究组 27.55±7.85 26.82±6.89 24.02±4.21* 16.85±4.14＊＊ 11.42±3.11＊＊对照组 27.85±7.61 26.45±5.26 25.92±4.23 21.12±4.61＊＊ 16.52±4.21＊＊t -0.173 0.270 -2.014# -4.359## -6.162##精神病理 研究组 42.28±12.46 36.72±9.26* 30.12±7.44＊＊ 26.46±5.45＊＊ 21.12±3.21＊＊对照组 41.86±12.14 36.52±9.21* 33.46±6.21＊＊ 30.12±5.31＊＊ 26.82±4.21＊＊t 0.153 0.097 -2.180# -3.042## -6.810##总 分 研究组 86.65±22.85 77.99±20.45* 65.96±11.87＊＊ 52.43±9.86＊＊ 41.36±6.46＊＊对照组 86.81±24.12 78.82±19.21* 70.00±10.24＊＊ 59.36±9.29＊＊ 51.35±8.14＊＊t -0.030 -0.187 -1.630 -3.235## -6.080##

2.2 两组PANSS 评分比较

两组治疗后PANSS 总分与各因子分均较基线显著下降(阳性症状对照组在第2 周末和阴性症状研究组在第2 周末、对照组在第2、4 周末除外)，差异有统计学意义(P ＜0.01 或0.05)。同期对照比较，阴性症状和精神病理因子积分，在治疗后第4、8、12 周末，总分在第8、12 周末，研究组低于对照组，差异有统计学意义(P ＜0.01 或0.05);但阳性症状因子积分在第8、12 周末，研究组高于对照组，差异有统计学意义(P ＜0.01)，见表2。

2.3 两组不良反应比较

研究组出现恶心呕吐5 例，头痛3 例，失眠3例，口干与心动过速各1 例，但反应比较轻微，患者可以耐受，且出现在用药早期，未经处理逐渐消失。对照组出现锥体外系反应21 例，兴奋10 例，失眠9例，体重增加8 例，月经失调6 例，心电图改变1 例，需要进行对症处理。不良反应总发生率，研究组20%(8/40)低于对照组60%(24/40)，差异有统计学意义(χ2=13.333，P=0.000)。

3 讨 论

以阴性症状为主精神分裂症的治疗是临床上一个亟待解决的难题，这类患者对抗精神病药治疗反应不良甚至无反应，疗效很差，容易出现社会功能损害和精神衰退。在新型非典型抗精神病药问世以前，舒必利被认为是治疗此类患者的首选药物，对缓解患者阴性症状、改善社会功能、提高生活质量有一定疗效，而且锥体外系反应相对较轻，所以容易被患者接受。但舒必利与其他典型抗精神病药一样，受体选择性差，在发挥治疗作用的同时，出现较多的不良反应，尤其是体重增加和月经紊乱，临床使用受到了一定限制。

阿立哌唑是本世纪初开发的一种新型非典型抗精神病药，属于喹啉酮衍生物，是一种多巴胺D2受体部分激动剂，对D2、D3、5－HT1A、5－HT2A、5－HT2B 受体有高度亲和力［9］。是第一个“多巴胺(DA)系统稳定剂”，在DA 能神经传递水平较低的脑区，可保持或增进神经传递，上调低兴奋状态的DA 神经元，改善阴性症状和认知功能，在DA 能神经传递水平太高的脑区降低传递功能，下调亢进的DA 活性，改善阳性症状，并可维持正常的DA 生理功能［10］。同时也对5－HT1A 产生部分激动作用，对5－HT2A 起阻断作用，此特征与减少锥体外系反应(EPS)和阴性症状以及情感症状的效果有关［11］。不影响运动功能和催乳素水平，对糖、脂代谢几乎无影响是阿立哌唑的一大优势［12］，临床上常利用这一特点，以改善其他非典型抗精神病药引起的高催乳血症［13］和糖、脂代谢紊乱［14-15］。

本研究显示，两组治疗后PANSS 评分均较基线显著下降，提示阿立哌唑和舒必利对以阴性症状为主精神分裂症均有一定疗效。同期对照分析发现，研究组阴性症状和精神病理因子分及总分显著低于对照组，提示对阴性症状和一般精神病理症状，阿立哌唑的治疗效果优于舒必利，但对于阳性症状，阿立哌唑较舒必利稍微逊色，但总体疗效阿立哌唑优于舒必利。安全性方面，研究组不良反应轻，发生率较对照组显著为低，提示阿立哌唑比舒必利临床使用更为安全。因此，阿立哌唑可作为治疗以阴性症状为主精神分裂症的一线药物。但本研究样本量较小，其结论期待更大样本更严谨的研究来验证和支持。

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