核苷(酸)类似物阻断HBV母婴传播的效果及安全性

吴晓莉,江建宁,苏明华,钟少华,李仕华,王保健,卢爱连,莫燕燕,梁鹏

(广西医科大学第一附属医院，南宁530000)

核苷(酸)类似物阻断HBV母婴传播的效果及安全性

吴晓莉,江建宁,苏明华,钟少华,李仕华,王保健,卢爱连,莫燕燕,梁鹏

(广西医科大学第一附属医院，南宁530000)

目的 探讨核苷(酸)类似物(NAs)用于阻断慢性乙型肝炎(CHB)感染孕妇乙型肝炎病毒(HBV)母婴传播的安全性和有效性。方法 在知情同意的情况下对40例CHB孕妇孕前和(或)于孕期采用NAs行抗病毒治疗。其中孕前或妊娠早期开始治疗时间为妊娠早期18例，中期17例，晚期5例；服用拉米夫定(LAM)15例、替比夫定(LDT)23例、替诺福韦(TDF)2例。每日口服1片至分娩。孕妇孕期定期检测HBV DNA、HBV血清学标志物。新生儿出生后24 h内注射乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白，于12月龄内检测血清HBV DNA和HBsAg。结果 40例孕妇共产婴儿44例，母婴均平安。经抗病毒治疗后，37例(92.5%)孕母产时HBV DNA<106拷贝/mL,30例(75%)孕母HBV DNA定量检测结果测不出(转阴)。治疗期间未发生NAs不良反应。44例婴儿中39例HBV DNA和HBsAg为阴性(另5例未检测)，阻断率为100%。除1例确诊先心脏病、1例左手六指畸形(2例均有家族史)外，其余均发育正常。结论 妊娠早、中、晚期应用NAs阻断HBV母婴传播均有效果，且较为安全。

核苷(酸)类似物；乙型肝炎病毒；妊娠；母婴传播

我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高发区，据统计，1～59岁人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)携带率为7.18%，5岁以下儿童为0.96%[1]。母婴传播是HBV感染的一个主要传播途径，我国约有40%～50%的HBV感染为母婴传播所致[2]，新生儿感染HBV后，约95%会成为慢性HBV携带者[3]，母婴阻断是减少HBV感染的一个重要途径。核苷(酸)类似物(NAs)是HBV感染的主要治疗药物，2010年6月～2014年6月，我们观察了其阻断HBV母婴传播的效果效及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 40例CHB孕妇，年龄20～35岁，平均30.3岁。诊断标准参照2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[4]。基线HBV DNA为1.45×103～8.45×107拷贝/mL，平均1.37×107拷贝/mL；谷丙转氨酶(ALT)为(114.6±22.5)μmol/L,HBsAg阳性21例。排除孕期合并HCV、HDV、HIV、梅毒、弓形虫、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等感染者。患者均签署知情同意书。40例孕妇共产44例婴儿，其中1例妊娠2次，3例育双胞胎，母婴均平安。

1.2 抗病毒治疗 全程或妊娠早期开始抗病毒治疗18例，妊娠中期治疗17例，妊娠晚期治疗5例；服用拉米夫定(LAM)15例、替比夫定(LDT)23例、替诺福韦(TDF)2例。每日口服1片至分娩。

1.3 相关指标观察 ①阻断效果：孕妇在孕期HBV DNA转阴(HBV DNA<103拷贝/mL)前每个月、HBV DNA转阴后每2个月检测HBV DNA及HBV血清学标志物。新生儿出生24 h内注射乙肝免疫球蛋白及乙肝疫苗进行联合免疫，出生后12月龄内检测HBV DNA和HBV血清学标志物判定阻断效果。新生儿HBV DNA和HBsAg均为阴性为阻断成功。②安全性：观察孕妇孕期NAs不良反应(CHB急性发作、肝衰竭、肌酸激酶升高、肾功能损害、流产等)发生情况及新生儿情况。

2 结果

2.1 阻断效果 44例婴儿中39例血清HBV DNA和HBsAg阴性(包括1例先天性心脏病和1例多指畸形婴儿)，5例婴儿未检测。阻断率100%。

2.2 安全性 经抗病毒治疗后，30例孕妇HBV DNA在1～6个月内转阴，平均1.6个月。37例(92.5%)孕母产时HBV DNA<106拷贝/mL。孕期孕妇均无NAs不良反应。除1例婴儿确诊先天性心脏病(有先天性心脏病家族史)、1例婴儿左手六指畸形(有多指畸形家族史)外，其余42例婴儿均发育正常。

3 讨论

蒋佩茹等[5]报道CHB孕妇妊娠中晚期病死率、产后大出血率及新生儿早产、胎儿宫内窘迫、败血症、死胎、新生儿死亡等发生率等均高于非妊娠肝炎患者。本组40例孕妇均为CHB患者，基线ALT均异常(平均为114.6 U/L)，处于肝炎活动期，有抗HBV治疗适应证，为减少妊娠期内肝炎大发作、早产、流产、母婴传播等风险，按指南[4]推荐使用妊娠B类药物NAs抗HBV治疗，在孕期未发现NAs相关不良反应，提示孕期应用NAs进行抗病毒治疗不仅可减轻HBV对肝脏的损伤，还可尽早降低母亲HBV DNA水平，实现HBeAg血清学转换，保障孕妇及胎儿的安全。

目前多有报道妊娠中晚期使用LAM、LDT、TDF抗HBV治疗的母婴安全性较好[6～8]。新生儿先天畸形影响因素包括遗传、环境等，国内外报道有6%～8%新生儿有先天性心脏病，有2.4%新生儿有多指畸形。Han等[8]报道了妊娠早期与妊娠中晚期应用NAs者新生儿畸形率无明显差异。本组44例婴儿中42例发育正常，1例先心病及1例六指畸形婴儿均有家族史，婴儿母亲均为妊娠中晚期开始服用LAM,而此时胎儿心脏及手指已基本发育成型，故可排除药物所致。本研究中35例孕妇在妊娠早、中期行抗HBV治疗，其中早期治疗的18例孕妇孕前或孕早期存在HBV DNA阳性、ALT升高的肝炎活动症状，如不进行抗HBV治疗,HBV将继续损伤肝脏，孕期可能出现肝炎大发作,危及孕妇及胎儿的生命健康，故与孕早期即开始抗病毒治疗，抗病毒期间这些孕妇均未出现NAs药物不良反应，其分娩18例婴儿，婴儿无畸形。提示在妊娠早、中、晚期应用NAs抗HBV治疗较为安全。

研究表明，新生儿行乙肝疫苗及乙肝免疫球蛋白联合免疫和孕妇孕期行NAs抗HBV治疗可有效降低母婴传播率[1,7,9,10]，而孕妇孕期注射乙肝免疫球蛋白是否可以增加阻断率尚有争议[11,12]。我国自从1992年对新生儿注射乙肝疫苗，一般人群HBV感染率及构成比明显下降，但仍有约10%新生儿HBV免疫阻断失败[1]。主要原因为胎儿HBV感染，感染后诱导胎儿免疫耐受，使乙肝疫苗阻断无效。有文献报道HBV宫内感染主要在妊娠晚期，新生儿进行联合免疫后，孕妇HBeAg及HBV DNA阳性是母婴阻断失败的主要因素[1,7,13,14]，特别是HBV DNA大于106～108拷贝/mL的高载量孕妇及既往生育HBV感染婴儿的孕妇[15]；亚太肝病协会推荐应对DNA>106拷贝/mL的妊娠晚期孕妇进行抗病毒治疗，欧洲肝病协会推荐标准为HBV DNA高于107拷贝/mL106～107[16,17],我国指南[4]尚未明确说明。本组孕妇HBV DNA均较高，HBeAg阳性率为52.5%， 44例新生儿24 h内均注射乙肝免疫球蛋白及乙肝疫苗进行联合免疫，其中39例(90.7%)12月龄内检测血清HBV DNA和HBsAg均为阴性结果。提示妊娠早、中、晚期采用B类药物NAs行HBV抗病毒治疗对阻断母婴传播均有较好效果，且较为安全。但还需更大样本进行长期随访证实。

[1] Liang X, Bi S, Yang W, et al. Epidemiological serosurvey of hepatitis b in china-declining hbv prevalence due to hepatitis b vaccination [J]. Vaccine, 2009,27(47):6550-6557.

[2] Hamdani-Belghiti S, Bouazzaou N. Mother-child transmission of hepatitis b virus. State of the problem and prevention[J]. Archives Pediatrie, 2000,7(8):879-882.

[3] Pol S, Corouge M, Fontaine H. Hepatitis b virus infection and pregnancy [J]. Clin Res Hepatoc Gastroert, 2011,35(10):618-622.

[4] 贾继东,李兰娟.慢性乙型肝炎防治指南 (2010 年版)[J].临床肝胆病杂志,2011,27(1):113-128.

[5] 蒋佩茹,邱申熊.妊娠期肝病2137例临床分析[J].肝脏,2006,11(4):247-248.

[6] Pan CQ, Mi LJ, Bunchorntavakul C, et al. Tenofovir disoproxil fumarate for prevention of vertical transmission of hepatitis b virus infection by highly viremic pregnant women: a case series [J]. Dig Dis, 2012,57(9):2423-2429.

[7] Han GR, Cao MK, Zhao W, et al. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis b virus infection [J]. J Hepatol, 2011,55(6):1215-1221.

[8] Han L, Zhang HW, Xie JX, et al. A meta-analysis of lamivudine for interruption of mother-to-child transmission of hepatitis b virus [J]. World J gastroenterol, 2011,17(38):4321.

[9] Bzowej NH. Hepatitis b therapy in pregnancy [J]. Cur Hepa Rep, 2010,9(4):197-204.

[10] 张彦芳. 拉米夫定阻断慢性hbv感染孕妇母婴传播50例临床效果观察 [J]. 实用妇产科杂志, 2010,26(5):367-368.

[11] Yuan J, Lin J, Xu A, et al. Antepartum immunoprophylaxis of three doses of hepatitis b immunoglobulin is not effective: a single-centre randomized study [J]. J Viral Hepatit, 2006,13(9):597-604.

[12] Shi Z, Li X, Ma L, et al. Hepatitis b immunoglobulin injection in pregnancy to interrupt hepatitis b virus mother-to-child transmission-a meta-analysis [J]. Int J Inf Dis, 2010,14(7):e622-e634.

[13] 方芳, 易为, 张丽菊,等. HBV垂直传播儿童免疫失败影响因素分析 [J]. 中华实验和临床感染病杂志 (电子版), 2012,6(4):26-28.

[14] 杨越波, 李小毛, 侯红瑛,等.母体hbv传染性与宫内感染的探讨 [J]. 中国优生与遗传杂志, 2004,12(2):52-53.

[15] Tran TT. Management of hepatitis b in pregnancy: Weighing the options [J]. Clev Clin J Med, 2009,76(Suppl 3):25-29.

[16] Liaw YF, Kao JH, Piratvisuth T, et al. Asian-pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis b: A 2012 update [J]. Hepatol Int, 2012,6(3):531-561.

[17] Liver EAFTSOT. Easl clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis b virus infection [J]. J hepatol, 2012,57(1):167-185.

Safety and efficacy of nucle(t)side analogues for blocking mother-to-child transmission of HBV

WUXiao-li,JIANGJian-ning,SUMing-hua,ZHONGShao-hua,LIShi-zhuang,WANGBao-jian,LUAi-lian,MOYan-yan,LIANGPeng

(TheFirstHospital,GuangxiMedicalUniversity,Nanning530021，China)

Objective To analyze the safety and efficacy of chronic hepatitis B(CHB) patients in pregnancy with nucle(t)side analogues (NAs) treatment to block mother-to-child transmission of hepatitis B virus (HBV).Methods The 40 CHB patients before and/ during pregnancy were treated with the NAs with informed consent, included 18 patients were treated with the NAs in the whole pregnancy or from the first trimester pregnancy,17 patients were treated from the second trimester pregnancy, 5 patients were treated from the third trimester pregnancy.In drugs, 15 patients taked lamivudine (LAM), 23 patients taked telbivudine (LDT), 2 patients taked tenofovir (TDF)( without stopping treated before delivery with NAs dose of 1 capsule per day). HBV DNA and HBV serological markers were detected on a regular basis in pregnant women during pregnancy. The newborns were injected vaccine and immune globulin within 24 hours after birth, were detected HBV DNA and / HBsAg in serum within 12 months of age. Results The 40 pregnant women delivered 44 infants, mothers and infants were safe. All the pregnant women during pregnancy hadn't adverse reactions to the NAs.With the antiviral treatment,92.5% motherhood (37 women) intrapartum HBV DNA were equal or below 106 copies/ml，75%(30 women)were below 106 copies/ml. 39 infants were detected HBV DNA and/ HBsAg within 12 months of age,and they were all negative, 5 infants weren't detected. Except 1 infant had congenital heart disease diagnosis, 1 infant had malformation of six fingers on left hand (both had family history), the rest of infants development were normally.Conclusion In the first,second and third pregnancy, to block mother-to-child transmission of HBV by using pregnant class B NAs is effective and safety.

nucle(t)side analogues;hepatitis B virus;pregnancy;mother-to-child transmission

广西自然科学基金资助项目(2010GXNSFD013046，2014GXNSFDA118023)；广西医学科学实验中心开放基金资助项目(KFJJ2010-20)。

吴晓莉(1989-)，女，硕士研究生，住院医师，研究方向为慢性乙型肝炎抗病毒及耐药。E-mail:wuxiaoliglys@163.com

江建宁(1959-),女，硕士研究生，主任医师，研究方向为慢性乙型肝炎抗病毒及耐药。E-mail:jjianning@163.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2015.06.007

R512.6

A

1002-266X(2015)06-0021-03

2014-11-13)