强化谷氨酰胺的营养支持治疗用于ALL化疗患儿效果观察

韩月芹，葛延瑱，张风芝，代建华，朱延萍，肖莹莹，王金慎，布月青，孙晓静，杨巧芝(聊城市人民医院，山东聊城252000)

强化谷氨酰胺的营养支持治疗用于ALL化疗患儿效果观察

韩月芹，葛延瑱，张风芝，代建华，朱延萍，肖莹莹，王金慎，布月青，孙晓静，杨巧芝
(聊城市人民医院，山东聊城252000)

摘要:目的探讨强化谷氨酰胺(Gln)的营养支持治疗改善急性淋巴细胞白血病(ALL)化疗患儿营养状况的可行性。方法将48例ALL化疗患儿随机分为对照组和治疗组各24例。两组均均采用VDLP方案化疗4周。治疗组化疗全程每天予强化Gln 0.4 g/(kg·d)的营养支持治疗;对照组营养配方中不添加谷氨酰胺，余与治疗组相同。化疗第1、2、3、4周比较两组一般营养指标(体重、身高、三头肌皮褶厚度)、生化指标［血清白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、视黄醇结合蛋白(RBP)、尿肌酐—身高指数(CHI)及尿羟脯氨酸指数(UHI)］及水肿发生情况。结果营养状况一般指标:除第3周治疗结束治疗组三头肌皮褶厚度高于对照组(P＜0.05)外，其余时间点两组一般指标差异无统计学意义。营养状况生化指标:第1周化疗结束两组血清ALB、PA、RBP及CHI、UHI差异无统计学意义。第2周治疗组PA和RBP高于对照组(P均＜0.05)，两组ALB及CHI、UHI差异无统计学意义。第3、4周两组血清ALB、PA、RBP及UHI均高于对照组(P均＜0.05)，两组CHI差异无统计学意义。水肿发生情况:两组患儿水肿发生率无明显统计学差异，但治疗组严重水肿发生的例数比对照组少。结论强化Gln的营养支持治疗改善ALL患儿全身营养状况效果确切。

关键词:急性淋巴细胞白血病;谷氨酰胺;营养支持治疗;视黄醇结合蛋白;白蛋白;前白蛋白;尿羟脯氨酸指数;肌酐—身高指数

随着化疗方案的优化，目前儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的缓解率、无病生存率大大提高，5年无病生存率已达90%左右［1］。但是强化疗同时也增加了营养不良的发生率，严重影响患儿的生存质量［2～4］。故旨在减少儿童ALL化疗相关不良反应、提高患儿生存质量的个体化治疗策略的研究日益兴起［5，6］。目前国内已有成人肿瘤营养指南［7］，国内外已有文献报道强化谷氨酰胺即添加谷氨酰胺的营养配方的营养治疗可改善成人肿瘤患者的营养状况［8，9］。目前国内关于ALL患儿的营养支持治疗指南缺如，且关于该领域的调查及研究也甚少。既往儿童ALL化疗后，如出现感染、营养状况低下、体质虚弱者，除采用抗感染、高档抗生素对症治疗外，多静脉补充白蛋白、血浆、免疫球蛋白等血制品行支持治疗，除治疗费用昂贵外，也存在血源性疾病传播的风险。儿童ALL化疗后营养状况的评估及干预的研究临床医师鲜有关注。2013年1月～2014年12月，我们对24例ALL化疗患儿采用强化Gln的营养支持治疗，取得较好效果，现报告如下。

1　资料与方法

1.1临床资料我院同期收治的48例ALL患儿，男28例、女20例，年龄14～136个月，中位年龄66个月。其中低、中危ALL 42例，高危ALL 6例，均符合2006年《小儿急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第三次修订草案)》中的诊断标准，均初次确诊且未进行任何治疗，无严重营养不良或内分泌疾病。按2014年《小儿急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第四次修订草案)》采用VDLP方案化疗4周，化疗后均达到完全缓解。将48例患儿随机分为治疗组及对照组各24例。所有患儿家长均签署治疗知情同意书。

1.2营养支持治疗治疗组化疗全程予添加强化Gln 0.4 g/(kg·d)的营养支持治疗，对照组营养配方不添加谷氨酰胺，余与治疗组相同(应用左旋门冬酰胺酶期间均低脂饮食)。营养科专职医师根据两组患儿入院时病情、营养状况、胃肠功能制定个体化营养治疗方案。热量供给两组相同。口服进食量少于正常量60%以上者予肠外营养: 20%脂肪乳注射液(英脱力匹脱特)、氨基酸注射液(乐凡命)、20%力肽［0.4 g/(kg·d)，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺］、水溶性维生素(水乐维它)、脂溶性维生素(知维保)。营养液中添加胰岛素、氯化钾、氯化钠等;肠外营养3～10 d根据患儿胃肠道耐受性逐步过渡到肠内营养，在患儿无恶心、呕吐、腹胀、腹泻等胃肠功能障碍的情况下给予全肠内营养。肠内营养采用鼻胃管饲，先以短肽型肠内营养制剂为主(小百肽)，3 ～5 d改用整蛋白型儿童营养制剂(小佳膳) ;谷氨酰胺、乳清蛋白粉(西安立邦公司)配成流质匀浆，每100 mL匀浆含热量100 kcal、蛋白质3.5g、脂肪3 g、糖类14.75 g。营养治疗时间共4周。

1.3营养状况观察

1.3.1一般营养指标治疗第1周、第2周、第2周及第4周观察两组体质量、身高及三头肌皮褶厚度。

1.3.2营养状况生化指标上述时间段留取两组空腹静脉血，分离血清。采用溴甲酚绿法检测血清白蛋白(ALB)、速率散色比浊法测前白蛋白(PA)及视黄醇结合蛋白(RBP)。血清RBP、PA、ALB的正常参考值分别为30～70 mg/L、200～400 mg/L、35 ～55 g/L。上述时间段收集检测前24 h尿液，留取10 mL采用苦味酸法检测尿肌酐、并计算尿肌酐—身高指数(CHI)。CHI=24 h尿中肌酐排出量(mg)/相同身高健康人24 h尿肌酐排出量(mg)。用比色法测定24 h尿羟脯氨酸，计算尿羟脯氨酸指数(UHI)。UHI=尿羟脯氨酸(mol/mL)×体重(kg)/尿肌酐(mol/mL)。

1.3.3水肿发生情况两组患者均予营养治疗，故水肿发生总例数较少。部分化疗反应较重的患者出现不同程度的水肿，个别病例出现Ⅲ度以上的水肿:如腹腔积液、阴囊水肿、腹壁水肿。水肿分度方法:Ⅰ度:足部及小腿有明显的凹陷性浮肿，休息后仍不消失。Ⅱ度:除Ⅰ度外，同时伴有大腿水肿，皮肤紧张。Ⅲ度:水肿波及腹部及外阴，皮肤紧张发亮。Ⅳ度:全身浮肿，有时伴有腹水。

1.4统计学方法采用SPSS 14.0统计软件。计量资料用珋x±s表示，组间比较采用t检验，率的比较应用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1一般营养指标除第3周治疗组三头肌皮褶厚度高于对照组(P＜0.05)外，其余时间点两组体质量、身高、三头肌皮褶厚度差异无统计学意义。见表1。

表1　两组一般营养指标比较(±s)

组别　n　体质量(kg)　身高(cm)三头肌皮褶厚度(mm)治疗组24 第1周　28.98±3.00 116.74±4.33　12.12±1.87 第2周　27.46±2.53 116.76±4.36　11.45±1.79 第3周　29.65±3.24 116.79±4.34　12.62±1.86 第4周　30.78±3.76 116.80±4.32　13.45±1.73对照组　24 第1周　29.21±2.83 117.26±3.99　11.97±1.21 第2周　28.57±2.14 117.29±3.95　10.78±1.15 第3周　30.02±3.51 117.31±3.86　10.34±1.24 第4周29.53±3.21 117.32±3.82　11.12±1.12

2.2营养状况生化指标两组化疗过程中血清ALB、PA、RBP及CHI、UHI见表2。由表2可见，第1周时两组血清ALB、PA、RBP及CHI、UHI差异无统计学意义。第2周治疗组PA和RBP高于对照组(P均＜0.05)，两组血清ALB及尿CHI、UHI差异无统计学意义。第3、4周治疗组血清ALB、PA、RBP 及UHI均高于对照组(P均＜0.05)，两组CHI差异无统计学意义。见表2。

表2　两组营养状况生化指标比较(±s)

组别　n　血清ALB(g/L)　血清PA(mg/L)　血清RBP(mg/L)UHI　CHI治疗组24 第1周　29.34±3.53　107.52±22.47　19.42±1.94　1.39±0.55　76.21±12.15 第2周　28.69±2.72　113.47±20.56　21.76±1.89　1.35±0.51　72.54±13.21 第3周　30.78±2.75　130.52±22.31　22.34±2.15　1.42±0.55　75.88±14.16 第4周　32.57±3.05　145.71±23.25　24.59±5.30　1.49±0.57　78.22±14.57对照组　24 第1周　29.11±3.42　110.44±20.54　20.13±2.02　1.28±0.46　75.59±12.08 第2周　28.77±3.09　100.85±19.78　19.78±2.11　1.26±0.41　73.14±12.79 第3周　26.90±3.54　112.62±20.01　20.05±2.52　1.15±0.38　72.21±12.58 第4周　27.15±3.29　110.57±21.22　19.52±2.49　1.18±0.36　72.75±12.93

2.3水肿情况治疗组水肿发生率20.83%，对照组水肿总的发生率50%，两组相比差异无统计学意义。

3　讨论

近年来儿童ALL完全缓解率、无病生存率的极大提高得益于MICM的准确分型及患儿危险程度的正确评估，更得益于左旋门冬酰胺酶(L-ASP)等化疗药物的应用。L-ASP是一种强力抗肿瘤药物，目前广泛用于儿童ALL的化疗［10～12］，导致蛋白质合成障碍是其主要作用机制［13］;但L-ASP在杀伤肿瘤细胞的同时可导致如骨髓抑制、超敏反应、血凝异常、胃肠道症状等一系列不良反应。ALL患儿处于分解代谢占优势的状态，热量、蛋白摄入严重不足且机体蛋白质消耗增加;肿瘤细胞浸润肝组织导致肝功能损伤进一步影响蛋白质合成，最终导致营养不良，机体免疫功能下降，病死率增加，严重影响后续化疗。Owens等［14］提出，化疗后营养状况下降是白血病患儿预后不良的危险因素。目前尚无针对白血病化疗患儿营养不良的最佳营养处方。2009年美国肠外肠内营养学会(ASPEN)发布了肿瘤患者营养指南［15］，强调无证据表明营养支持治疗会促进肿瘤细胞的生长。此为在ALL患儿化疗期间的营养支持治疗提供了理论依据。

Gln是肌肉中最丰富的非必需氨基酸，约占人体游离氨基酸总量的60%。目前已证明Gln的作用是多方面的，但其具体作用机制尚未完全阐明。Gaurav等［16］研究发现，Gln可减轻放、化疗后急性白血病患者的黏膜损伤及5-FU等导致的胃肠道毒性，减轻紫杉醇相关的肌痛和关节痛，预防紫杉醇的神经毒性，减轻实验动物甲氨喋呤化疗后的免疫低下状态，促进粒系白血病患者化疗后中性粒细胞水平的恢复。Sornsuvit等［17］也证实肠外补充Gln双肽可改善粒系白血病患者的中性粒细胞功能，减轻化疗相关的口腔黏膜炎，并可改善患者的营养状况。Goto等［18］认为Gln可能通过氧化还原平衡作用在三羧酸循环中发挥能量代谢作用; Emadi等［19］发现Gln的选择性抑制作用可使伴IDH基因缺陷的粒系白血病细胞增殖受抑。以上研究为临床上将Gln用于白血病的辅助治疗提供了理论依据。但目前Gln 对ALL儿童营养状况影响的研究报道较少，仅有个别作者进行了小样本、短疗程的观察［22］。

白血病患儿化疗后营养状况的评价极其复杂，常用指标的评估效果不佳。如类固醇治疗后出现的水肿可掩盖营养不良(液体潴留导致体重增加)，从而导致体重作为营养评估指标准确性降低;血清蛋白标志物判断结果受感染和脓毒症的影响出现偏差。RBP是反映机体蛋白质营养状态最灵敏的指标;肾功能正常时，CHI是测定肌蛋白消耗量的一项可靠生化指标;肌酐是肌酸的代谢产物，其排出量与肌肉总量、体表面积和体重密切相关，不受输液与体液储留的影响，比氮平衡、ALB等指标灵敏。羟脯氨酸是胶原代谢产物，儿童营养不良和体内蛋白质亏损者，其尿中羟脯氨酸排出量减少，因而可将UHI作为评定儿童蛋白质营养状况的可靠生化指标。本研究结果显示，治疗组治疗后营养状况一般指标及生化指标改善均好于对照组，两组水肿的发生率虽无明显统计学差异，但治疗组重度水肿发生病例低于对照组。表明强化Gln配方的营养支持治疗的确能改善ALL患儿化疗后的营养状况。关于Gln应用的安全性，Wong等［23］对60只大鼠进行了为期13周的谷氨酰胺慢性毒性试验(3 832～4 515 mg/kg.d，未发现明显毒性反应。证实Gln长期应用较为安全。

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(收稿日期:2015-03-08)

文章编号:1002-266X(2015) 22-0080-04

文献标志码:B

中图分类号:R733.7

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.22.033