肝移植患者手术前后血清TNF-α、IL-6水平变化及意义

李爱敏，张淑翼(栾川县人民医院，河南栾川47500;天津市第一中心医院)

肝移植患者手术前后血清TNF-α、IL-6水平变化及意义

李爱敏1，张淑翼2
(1栾川县人民医院，河南栾川471500;2天津市第一中心医院)

摘要:目的观察肝移植患者手术前后血清TNF-α、IL-6水平变化，探讨肝移植术后动脉硬化发生的相关机制。方法行肝移植术的终末期肝病患者20例，分别于术前及术后1年记录患者血脂、血糖、胰岛素、血压、BMI、肾功能等;应用双抗体夹心ELISA法测定IL-6、TNF-α水平;行冠状动脉(冠脉)造影或冠脉CT检查明确冠脉病变情况。结果肝移植患者术后1年收缩压、TG、TC、LDL-C、TNF-α、IL-6水平均高于术前，HDL-C水平低于术前(P均＜0.05)。术后1年内，13例患者有胸闷、胸痛、心悸等临床症状; 7例行冠脉造影，其中1例诊断为非ST段抬高型心肌梗死，1例诊断为心房颤动。结论肝移植患者术后血清TNF-α、IL-6水平升高，二者可能参与了动脉硬化的发生。

关键词:肝移植;动脉硬化;肿瘤坏死因子α;白细胞介素6

肝移植术可使患者原有心血管疾病进展，且可引发新的心血管疾病。有研究报道肝移植术后高血压的发病率为49%～77%、脂代谢紊乱为27%～62%、肥胖为22%～49%、糖尿病为13%～38%［1］。免疫抑制剂的应用是已知的促进血脂代谢障碍、导致高血压的因素，亦促使心血管疾病的进展［2～4］。本研究拟通过对肝移植患者手术前后血清TNF-α、IL-6水平变化的观察，探讨肝移植患者术后动脉硬化发生的可能机制。

1　资料与方法

1.1临床资料2010年2月～2013年1月在天津市第一中心医院行肝移植术的终末期肝病患者20例，男12例、女8例，年龄(54.3±7.7)岁，有冠心病家族史2例。其中药物相关性终末期肝病4例，布加综合征1例，自身免疫性肝炎3例，病毒性肝炎5例，不明原因终末期肝病7例。患者免疫抑制剂治疗方案为甲泼尼龙、他克莫司和麦考酚酯三联。排除心血管疾病、恶性肿瘤、合并结缔组织病(系统性红斑狼疮、风湿病、大动脉炎等)、肾功能不全患者。所有患者均签署知情同意书。

1.2观察指标及方法分别于肝移植术前及术后1年检测患者血脂、血糖、胰岛素、血压、BMI、肾功能等指标。患者清晨空腹12 h后，采肘静脉血5 mL，肝素抗凝后3 000 r/min离心5 min收集上清液按一次用量分装，于－80℃冷冻保存待测，避免反复冻融。应用双抗体夹心ELISA法(试剂盒为北京晶美公司产品)测定血清IL-6、TNF-α水平。行冠状动脉(冠脉)造影或冠脉CT检查明确冠脉病变情况。

1.3统计学方法采用SPSS17.0统计软件。计量资料用珋x±s表示，比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1肝移植患者手术前及术后1年临床指标变化

肝移植患者术后1年收缩压、TG、TC、LDL-C、TNF-α、IL-6水平均高于术前，HDL-C水平低于术前(P均＜0.05)。见表1。

表1　肝移植患者手术前及术后1年临床指标变化(±s)

注:与术前比较，*P＜0.05。

临床指标　术前　术后1年t　P BMI(kg/m2)26.76±2.62　26.12±3.48　0.752　＞0.05收缩压(mmHg)　123.30±17.30 138.20±24.50*2.857　＜0.05舒张压(mmHg)　84.63±6.42　81.23±6.37　1.026　＞0.05 TC(mmol/L)　4.27±0.91　5.34±0.87*2.564　＜0.05 TG(mmol/L)　1.02±0.49　2.47±0.81*3.348　＜0.05 LDL-C(mmol/L)　2.14±0.74　3.36±0.67*2.965　＜0.05 HDL-C(mmol/L)　1.58±0.34　0.98±0.84*3.035　＜0.05血尿酸(mmol/L)　326.50±74.50 331.40±67.90　1.058　＞0.05空腹血糖(mmol/L)　5.69±2.08　5.13±2.52　1.258　＞0.05 TNF-α(pg/mL)　173.23±8.49 254.56±7.25*2.683　＜0.05 IL-6(ng/L)　1.32±0.11　2.34±0.11*2.879　＜0.05

2.2肝移植患者术后1年冠心病等临床事件的发生情况术后随访1年内，13例患者有胸闷、胸痛、心悸等临床症状。7例患者行冠脉造影，其中1例于术后6个月诊断为非ST段抬高型心肌梗死，冠脉造影显示冠脉三支病变，行经皮冠脉介入治疗; 1例于术后8个月诊断为心房颤动，冠脉造影未见明显病变; 5例冠脉造影未见严重病变，未行介入治疗。6例复查冠脉CT，未见冠脉严重狭窄病变。

3　讨论

随着对动脉粥样硬化、冠心病发病机制研究的不断深入，发现免疫因素直接或间接地参与了动脉粥样硬化、冠心病的病理生理过程。TNF-α主要由活化的单核-巨噬细胞分泌，是具有多种功能的炎性细胞因子，与心血管疾病的发生密切相关，可直接导致心肌细胞损伤和重构。TNF-α水平达一定程度时可直接损伤血管内皮细胞，使皮下组织暴露，组织因子生成增多，从而激活凝血系统，促进血栓形成。另外，TNF-α还能下调血栓调节素的表达，抑制具有抗凝血作用的蛋白细胞的激活;刺激血管内皮细胞合成并释放IL-1，二者产生协同作用。在炎症反应中TNF-α可增加内皮细胞黏附因子的表达及血小板活化因子的合成，促进血小板活化;刺激血管平滑肌细胞产生诱导型一氧化氮合成酶，使α-肌动蛋白合成减少，血管平滑肌细胞收缩减弱，对血管平滑肌细胞产生毒性作用，导致细胞异常增生。故认为TNF-α是动脉粥样硬化形成过程中内膜增厚、内皮功能紊乱的病因学要素之一。不论是稳定型劳力性心绞痛还是不稳定型心绞痛患者，血清TNF-α水平均比正常人增高。本研究中肝移植患者术后1年血清TNF-α水平明显升高，提示TNF-α可能参与了肝移植术后动脉硬化的发生发展。

IL-6是一种多功能的细胞因子。目前认为，IL-6可能通过以下途径参与冠脉粥样硬化的形成与进展:①促进巨噬细胞表面LDL受体的合成及巨噬细胞对LDL的摄取，从而加速了脂质的沉积，促进粥样斑块形成;②可激活巨噬细胞分泌单核细胞趋化蛋白，募集单核细胞进入血管内皮下参与斑块形成;③以自分泌方式刺激血管平滑肌细胞增生;④可诱导肝细胞产生血浆纤溶酶原激活物抑制物，促进冠脉血栓形成;⑤粥样硬化发生过程中，血管内皮细胞的损伤可使TNF-α释放增加，而TNF-α又促进IL-6释放增加，两者协同可刺激辅助性T细胞增加，抑制性T细胞减少，产生大量相关抗体，形成的免疫复合物沉积于血管内皮，导致血栓形成;⑥可诱导肝脏产生急性期反应蛋白，促进血栓形成。本研究肝移植患者术后1年，TG、TC、LDL-C水平均高于术前(P均＜0.05) ; HDL-C水平低于术前(P＜0.05)。血清IL-6水平明显高于术前，促进了动脉硬化的发生发展。

综上所述，肝移植患者术后1年，TG、TC、LDLC、TNF-α、IL-6水平升高，HDL-C水平降低; 1例诊断为冠脉三支病变，1例诊断为心房颤动。提示，TNF-α、IL-6可能参与了动脉硬化的发生。但由于肝移植供体稀缺，本研究样本量小，仅做了1年的随访，对于长期应用免疫抑制剂对动脉硬化程度的影响未能进一步评估，需要通过长期随访，进一步研究肝移植患者术后发生动脉粥样硬化的相关机制。

参考文献:

［1］Thuluvath PJ.When is diabetes mellitus a relative or absolute contraindication to liver transplantation［J］.Liver Transpl，2005，11 (Suppl 2) : 25-29.

［2］Ripoll C，Yotti R，Bermejo J，et al.The heart in liver transplantation［J］.J Hepatol，2011，54(4) : 810-822.

［3］Tiukinhoy-Laing SD，Rossi JS，Bayram M，et al.Cardiac Hemodynamic and coronary angiographic characteristics of patients being evaluated for liver transplantation［J］.Am J Cardiol，2006，98 (2) : 178-181.

［4］Pereira MJ，Palming J，Rizell M，et al.The immunosuppressive agents rapamycin，cyclosporin A and tacrolimus increase lipolysis，inhibit lipid storage and alter expression of genes involved in lipid metabolism in human adipose tissue［J］.Mol Cell Endocrinol，2013，365(2) : 260-269.

(收稿日期:2015-02-15)

文章编号:1002-266X(2015) 21-0061-02

文献标志码:B

中图分类号:R617

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.21.024