结直肠癌合并2型糖尿病患者凝血及纤溶指标的变化

赵立杰，许丹丹，刘蕊，孙遨(天津医科大学研究生院，天津300070;天津市人民医院)

结直肠癌合并2型糖尿病患者凝血及纤溶指标的变化

赵立杰1，许丹丹1，刘蕊2，孙遨2
(1天津医科大学研究生院，天津300070;2天津市人民医院)

摘要:目的观察结直肠癌(CRC)合并2型糖尿病(T2DM)患者凝血和纤溶功能的变化，为CRC合并T2DM患者血栓的预防和治疗提供理论依据。方法选取CRC合并T2DM患者72例、单纯CRC患者86例及结直肠良性病变患者(对照组) 97例，分别检测其术前血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-dimer)、空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)水平，对可能引起FIB和D-dimer增高的相关因素进行多因素Logistic回归分析。结果CRC合并T2DM组和CRC组TG、TC、LDL、VLDL、FIB、D-dimer水平均高于对照组(P＜0.05或＜0.01)。CRC合并T2DM组的FIB、D-dimer、FPG、TG、VLDL均高于CRC组(P＜0.05或＜0.01)。多因素Logistic回归分析显示，与对照组比较，CRC组的FIB和D-dimer水平升高风险增加(OR值分别为11.012和14.944)，而CRC合并T2DM组FIB和D-dimer水平升高风险增加更明显(OR值分别为16.891和21.899)。结论CRC合并T2DM患者血液处于高凝状态，治疗时应注意采用抗凝药物预防癌症相关血栓性疾病的发生。

关键词:结肠肿瘤;直肠肿瘤;糖尿病，2型; D-二聚体;纤维蛋白原

研究显示，结直肠癌(CRC)患者的纤维蛋白原(FIB)和D-二聚体(D-dimer)水平显著增高，患者血液呈高凝状态，易形成血栓［1］，适当进行抗凝治疗能有效减少癌症相关静脉血栓并发症的发生［2，3］;而且，FIB和D-dimer水平能够预测CRC患者的分期、转移、术后生存［4～6］。另有研究显示，2型糖尿病(T2DM)患者的FIB、组织因子(TF)及各种凝血酶显著增高，血液也呈高凝状态［7，8］。目前对CRC合并T2DM患者的凝血和纤溶情况的研究甚少，为此，本研究探讨CRC合并T2DM患者的凝血和纤溶功能的变化情况，以期为CRC合并T2DM患者血栓的预防和治疗提供理论依据。

1　资料与方法

1.1临床资料选取天津市人民医院2013年3月～2014年7月收治住院的CRC合并T2DM患者72 例(A组)、单纯CRC患者86例(B组)。A组男43例、女29例，年龄(66.75±10.06)岁，其中直肠癌45例、结肠癌27例。B组男54例、女32例，年龄(64.34±9.52)岁，其中直肠癌61例、结肠癌25例。结直肠癌均经手术或肠镜活检病理组织检查明确诊断，排除家族性腺瘤性息肉病、结直肠多发性息肉、肛管癌。2型糖尿病的诊断医院至少为二级以上医院，诊断标准参照WHO 1999年提出的诊断和分型标准，并排除1型糖尿病。以上患者均排除有严重外伤史、溃疡病病史、血液呈高凝状态疾病患者，以及具有临床体征的心血管或外周血管病患者、近期服用阿司匹林等抗凝药物的患者。另选择同期入院年龄、性别与以上两组相匹配的结直肠良性病变患者97例作为对照(C组)，男48例、女49例，年龄(64.34±9.52)岁。以上三组间性别、年龄构成比较无统计学差异(P＞0.05)。

1.2检测方法三组分别于入院后第2天清晨空腹采静脉血8 mL，取4 mL枸橼酸盐抗凝，离心取上层血浆，采用StagoR全自动血凝分析仪分别检测血浆PT、APTT、TT、FIB和D-dimer;另4 mL离心取上清，用雅培全自动生化分析仪(ARCHITECT C16000)检测患者空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)水平。以上检测严格按照说明书操作。

1.3统计学方法采用SPSS17.0统计软件。计量资料用珋x±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用LSD-t检验;计数资料比较采用χ2检验;多因素分析采用Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1三组血糖、血脂及凝血指标比较见表1。

表1　三组血糖、血脂及凝血指标比较(±s)

注:与C组比较;#P＜0.05，*P＜0.01;与B组比较，☆P＜0.05，ΔP＜0.01。

检测指标　A组(n=72)　B组(n=86)　C组(n=97) FPG(mmol/L)　7.92±2.58*Δ0.27±0.08 5.51±0.75　5.28±0.43 TC(mmol/L)　4.89±1.34*　4.79±0.96*　4.40±0.71 TG(mmol/L)　1.59±0.84*Δ　1.28±0.56*　1.03±0.42 LDL(mmol/L)　3.03±0.94*　3.02±0.61*　2.77±0.44 VLDL(mmol/L)　0.73±0.37*Δ　0.57±0.23*　0.47±0.19 PT(s)　12.91±0.80　13.11±1.31　13.12±0.58 APTT(s)　34.70±4.05　35.01±3.10　34.67±2.75 TT(s)　16.16±1.07　16.31±0.99　16.26±0.67 FIB(g/L)　4.22±0.91*Δ　3.77±0.81*　3.07±0.43 D-dimer(mg/L)　0.49±0.38＊☆　0.35±0.21#

2.2FIB和D-dimer的多因素Logistic回归分析多因素Logistic回归分析显示，调整性别、年龄、TC、TG、LDL、VLDL等指标后，与C组比较，A组(OR=16.891，95%CI: 7.098～40.191，P＜0.01)和B组(OR=11.012，95% CI: 4.995～24.277，P＜0.01) FIB水平升高的风险增加; A组(OR=21.899，95% CI: 7.061～67.913，P＜0.01)和B组(OR=14.944，95%CI: 4.954～45.081，P＜0.01) D-dimer水平升高的风险增加。

3　讨论

FIB是一种能影响许多细胞生理过程的多功能蛋白质，在肿瘤形成阶段，FIB在细胞外基质中作为支架，连接生长因子和肿瘤细胞，形成肿瘤间质结构，调节肿瘤细胞的侵入和恶性转化。另外，肿瘤细胞通过与成纤维细胞生长因子结合自身也能释放FIB。肿瘤细胞还能够将FIB和其他一些蛋白胶黏剂释放入细胞外基质，与生长因子结合，参与细胞黏附，增殖，迁移和血管生成过程中的反应，促进肿瘤细胞的生长［9］。而且，某些恶性肿瘤细胞还能刺激肝细胞产生过多的FIB［10］。D-dimer是交联纤维蛋白溶解的产物，它的升高特异性地反映继发性纤溶活性的增强，是体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物之一。恶性肿瘤患者血浆D-dimer水平增高，一方面可能是由于恶性肿瘤细胞具有高水平的纤维蛋白溶酶激酶活性，激活纤溶酶，诱发局部纤维蛋白溶解所致;另一方面可能是由于癌细胞能分泌大量尿激酶型纤维蛋白原激活物，导致局部纤维蛋白溶解，D-dimer水平升高［11］。此外，依赖组织因子的外源性凝血途径和非组织因子性的肿瘤促凝血素也是引起D-dimer升高的原因之一。肿瘤细胞能够表达TF，体内的单核细胞和血管内皮细胞也能表达TF，高表达的TF能够启动外源性凝血途径;而大肠癌组织产生的非组织因子性的肿瘤促凝血素是一种含量很高的凝血前体物质，可引起肿瘤的高凝状态［12］。凝血系统启动后，伴随的就是纤溶系统的激活，产生大量的D-dimer。

研究发现，高血糖和高胰岛素血症能够激活组织因子凝血途径，T2DM患者的单核细胞TF mRNA、凝血因子Ⅶ、Ⅷ水平都显著高于对照组。此外，慢性高血糖还可使体内多种蛋白发生糖基化，使其功能发生改变，刺激巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子和IL-1，后两者可促进凝血酶的产生、激活凝血因子X，促进高凝状态的产生［13］。本研究发现，CRC合并T2DM患者的TG和VLDL水平显著高于单纯CRC和良性病变患者，显示TG和VLDL也可能是CRC合并T2DM患者凝血增强的原因之一。TG能够激活凝血因子Ⅷ，增加凝血因子Ⅸ、Ⅹ和凝血酶原的水平，促进血小板聚集释放及LDL的氧化，使血液处于高凝状态［13］。此外，脂质对血管内皮细胞有较大的破坏作用，破坏的血管内皮细胞使血小板机能亢进，纤维蛋白溶解系统降低，FIB水平增高，引起血管壁浸润，血黏度增高，形成血栓性疾病［10］。与良性病变患者比较，CRC患者FIB和D-dimer水平都显著增高，其FIB和D-dimer升高风险分别增加11倍和14倍，与王俊峰等［12］研究结果一致，此外，本研究CRC合并T2DM患者的血浆FIB和D-dimer水平显著高于CRC患者，与良性病变患者比较，其FIB和D-dimer升高风险分别增加17倍和22倍。

综上所述，CRC合并T2DM患者的血浆FIB和D-dimer水平显著高于CRC患者，其血液的高凝状态及血栓形成的风险也明显增加。因此对于CRC合并T2DM患者这一高危人群，检测术前FIB和D-dimer水平对术后血栓的预防及抗凝治疗有着十分重要的临床意义。

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(收稿日期:2015-03-13)

通信作者:刘蕊

基金项目:天津市卫生局重点攻关项目(12KG104)。

文章编号:1002-266X(2015)21-0030-03

文献标志码:B

中图分类号:R735.3; R587.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.21.011