结缔组织病相关性间质性肺病诊断和治疗进展

张 静，梁宗安

(四川大学华西医学中心呼吸内科，四川 成都 610041)

△通讯作者

结缔组织病相关性间质性肺病诊断和治疗进展

张 静，梁宗安△

(四川大学华西医学中心呼吸内科，四川 成都 610041)

间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)是结缔组织病(connective disease，CTD)相关性肺病中最严重的并发症之一，具有较高的致残率和致死率。不同的CTD尽管都具有共同的自身免疫功能紊乱背景，但导致相关性肺病却有不同的临床症状和影像学表现。CTD相关性肺病具有跨学科性，因而增加了进行前瞻性/多中心试验难度，也阻碍了对这一并发症的深入认识。本篇综述将介绍继发于各种CTD如系统性硬化症、类风湿性关节炎、肌炎和皮肌炎、干燥综合征的ILD在治疗和诊断方面的新进展。

结缔组织病；间质性肺病；治疗；诊断

结缔组织病(connective disease，CTD)是一系列免疫介导的以血管和结缔组织慢性炎症为病理基础的系统功能紊乱疾病。肺含有丰富的胶原、血管等结缔组织，并具有免疫调节、代谢、内分泌等功能，因此，常成为CTD的首发侵犯器官。文献报道，约15%的CTD患者合并间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)。常见的肺部受累病变包括细支气管炎、支气管扩张、肺动脉高压等，而ILD是其中常见且严重的类型，具有较高的死亡率和致残率。CTD患者在HRCT影像和病理活检中表现为各种形式的炎症和纤维化，而这些特点有助于指导治疗的方向。本文介绍继发于系统性硬化症、皮肌炎或多发性肌炎、类风湿性关节炎、干燥综合征的ILD在胸部影像、病理诊断和治疗方面的新认识。

1 系统性硬化症相关性肺间质病(SSc-ILD)

系统性硬化症按病变受累范围可分为局限于皮肤的局限型硬皮病和弥漫性系统性硬化。传统观念认为，肺动脉高压容易发生在局限型系统性硬化症，而ILD更容易发生在弥漫型患者中。硬皮病肺病研究中，HRCT扫描的局限型和弥漫型两个分型中肺泡炎的发生率没有明显的差别，建议所有的系统性硬化症患者警惕ILD风险。系统性硬化症患者中相当一部分有食道受累，胃食道返流是ILD发生和发展的危险因素[1]。HRCT扫描肺纤维化的程度与胃食道返流发生率一致，支持返流和纤维化的相关性。一些SSc-ILD患者也许会从包括质子泵抑制剂和胃肠动力药抗返流药物治疗中获益也是佐证[2]。SSc-ILD患者常见的病理学特征是非特异性间质性肺炎(NSIP)和普通性间质性肺炎(UIP)，CT影像学发现是磨玻璃影和纤维化[3]。与常见的NSIP类型相符。若将HRCT扫描异常程度结合肺功能，能提供治疗和预后信息[4]。回顾性研究中发现HRCT表现为网格影的患者可能更能从CTX治疗中获益[5]。

2 类风湿性关节炎相关性肺间病(RA-ILD)

RA-ILD与更多严重关节疾病[6]和吸烟史[7]相关。目前认为吸烟和类风湿性关节炎相关性肺间病在致炎、对上皮和内皮细胞损伤方面有协同作用，而上皮和内皮细胞损伤对肺纤维化进展有促进作用。尽管在诊断类风湿性关节炎相关性肺间病同时发现存在ILD或既往确诊类风湿性关节炎相关性肺间病的患者中新诊断ILD很常见，但一项人群研究提示3.5%类风湿性关节炎相关性肺间病患者被诊断ILD先于被确诊为类风湿性关节炎相关性肺间病的时间[6]。RA-ILD患者较非RA-ILD患者年龄更大，病程更长，疾病活跃程度更高，肺功能异常更严重[8]。RA-ILD患者各种影像学和组织病理学改变对预后有提示作用。类风湿性关节炎相关性肺间病患者通常在HRCT中表现为UIP者，较NSIP患者生存率低[9]。UIP在影像学上常表现为网格或蜂窝样改变。尽管NSIP型RA-ILD可能从免疫抑制剂治疗中获益，但没有充足的证据证明UIP型RA-ILD患者也能受益[10]。在疑诊RA-ILD患者中还需要与药物导致的肺炎予以鉴别。一些风湿病专家认为开始甲氨蝶呤治疗前进行胸部影像学和肺功能检查作为观察基线，这些患者需定期监测胸部影像和肺功能情况。尽管少见，来氟米特导致的间质性肺炎仍有较高的死亡率，且多发生在开始治疗前20周内，甚至比曾经使用过甲氨蝶呤或以前就存在ILD的患者发生率更高[11]。药物导致的肺炎治疗方案包括停药和使用大剂量类固醇激素。

3 皮肌炎和多发性肌炎相关性肺间质病(DM-ILD和PM-ILD)

皮肌类和多发性肌类合并ILD的患者多数为慢性、缓慢进展的过程，但也有表现为亚急性加重[12，13]。气胸和纵膈气肿也可在CTD-ILD患者中发生，而这些患者中多是肌炎患者[13]。一些患者虽肌肉受累轻微甚至无肌肉受累，但出现急性ILD表现，就使得这些皮肤受累特征以及实验室检查在诊断上至关重要[14]。继发于皮肌类和多发性肌类的ILD患者影像学和病理改变不同于其他CTD-ILD患者。NSIP是最常被报道的病理类型，但机化性肺炎(OP)也常被提到与NSIP同时存在[13]。早期HRCT表现为小叶间隔增厚、毛玻璃影、斑片状肺实变、不规则支气管血管增厚和胸膜下线影。一项研究表明，在HRCT上表现为磨玻璃样改变的DM-ILD或PM-ILD患者较HRCT为实变表现的患者死亡风险更高[15]。另外，一个重要的变化是抗合成酶抗体综合征，是指抗合成酶抗体阳性，例如抗JO-1抗体阳性，并包含以下一条或几条：肌炎、ILD、关节炎、发热、雷诺征、技工手(手指侧面或掌侧皮肤裂开)[13，16]。在两个小型研究中，抗JO-1阳性抗合成酶综合征患者中抗SSA阳性，与HRCT扫描检查发现纤维化增加相关[17]。在皮肌类和多发性肌类中最强的ILD的预测因子是JO-1[18，19]

4 干燥综合征相关性肺病(SS-ILD)

干燥综合征泪腺和唾液腺最常受累，但肺部腺体损伤和黏膜屏障受损可能增加对肺部炎症敏感性，诱导实体组织纤维化发生。SS-ILD多种组织病理类型包括NSIP、UIP、OP、淋巴细胞性间质性肺炎(lymphocytic interstitial pneumonia，LIP)。LIP病理学特征表现为弥漫性两侧间质淋巴细胞浸润，主要累及细支气管及其血管。LIP虽然被认为是最常见的影像学改变，但发生率也不高(0.9%～17%)[20]。SS-ILD常见的影像学改变有磨玻璃影(45%～92%)和纤维化性蜂窝囊性变(13%～43%)[21，22]。尽管薄壁囊性变比SS-ILD中的其他影像学改变少见(7%～17%)[21，22]，但若HRCT发现多发性囊性变则仍应该提高对诊断SS-ILD的警惕性。治疗方面，免疫抑制剂是否对SS-ILD有效尚存有争议。一项病例报道中提到，尽管使用了免疫抑制剂，仍然出现肺部纤维化进展[22]。另一项病例报道中也报道SS-ILD患者使用利昔单抗过程中出现症状加重[23]。

尽管在确诊CTD或曾经诊断CTD的患者中出现ILD很普遍，但在一些患者中发现在诊断CTD疾病前数年就出现ILD的临床表现。另一方面，一些自身免疫性疾病患者的主要表现或仅表现为肺部受累。

在ILD患者中评估潜在的CTD至关重要，因为CTD是否存在既会影响预后也会改变治疗。ILD患者中抗核抗体阳性的患者和阴性的患者无明显差异，但ANA滴度在1∶320以上者对预测未来发生新的CTD有重要预测价值。然而，临床中遇到的困难是，那些有症状、体征和自身免疫性疾病血清学检查异常，但又没有满足确诊某一种CTD疾病的诊断标准。通常会认为这些患者可能存在未分化型CTD[24，25]。而在风湿病学中，未分化型CTD是一类轻症疾病，肺纤维化发生率<1%[26]。这类疾病属于哪个范畴或是一类新的疾病尚有待呼吸病学和风湿病学间达成共识。

与特发性ILD比较，CTD-ILD也许对免疫抑制剂治疗应答率会更高。但在CTD-ILD患者中目前几乎没有确切证据指导应该对无症状的ILD接受免疫抑制剂治疗。对那些没有症状或症状轻微的ILD患者通常也许并不需要治疗，但建议需要连续观察症状和复查肺功能。

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Progress in the diagnosis and treatment of connective tissue disease-associated interstitial lung disease

ZHANG Jing，LIANG Zong-an

R563

B

1672-6170(2015)04-0176-03

2015-01-26；

2015-03-05)