侵入性胎盘的发病原因及病理学、分子生物学特征

刘艳(天津市第一中心医院，天津300192)

侵入性胎盘的发病原因及病理学、分子生物学特征

刘艳
(天津市第一中心医院，天津300192)

摘要:侵入性胎盘是妊娠期危重症，常导致产后出血。胎盘绒毛滋养细胞是一种特殊的内皮细胞，其特异性侵袭和亲血管行为与侵入性胎盘的发病密切相关，当子宫内膜层损伤或发育不良时，胎盘绒毛滋养细胞侵入子宫肌层。目前，由于我国剖宫产率持续增高，创伤性内膜缺陷所致的侵入性胎盘病例明显增高。侵入性胎盘特有病理特征为合体滋养细胞表面微绒毛膜增多、缺乏子宫蜕膜层、胎盘隔减少、合体结节减少等。血管内皮生长因子、内皮因子、基质金属蛋白酶及E-钙粘连蛋白等在侵入性胎盘绒毛滋养细胞的表达，推测与侵入性胎盘发病相关。

关键词:侵入性胎盘;滋养细胞;子宫内膜层损伤;产后出血

胎盘的形成过程是胎盘绒毛滋养细胞侵袭母体的过程，若胎盘种植部位的子宫内膜出现缺损或发育不良，会引发胎盘异常黏附和种植于子宫肌层，称为侵入性胎盘［1］。侵入性胎盘根据胎盘侵袭子宫的深度可以分为粘连性胎盘(胎盘绒毛与子宫浅肌层的黏附)、植入性胎盘(胎盘侵入子宫肌层)和穿透性胎盘(胎盘侵入子宫肌层的全层并穿透浆膜层)［2］。侵入性胎盘由于破坏子宫肌层肌纤维结构，易导致产后出血发生，从而危及母婴生命。临床上对于侵入性胎盘的处理较为棘手，一直被认为是产科的危重症。目前，我国剖宫产率为46%，位于世界首位，使得侵入性胎盘发病率逐年增高［3］。现就侵入性胎盘的发病原因及病理学、分子生物学特征作一综述。

1　侵入性胎盘发病的原因

胚胎发育及胎儿生长过程中，胎盘的形成与母胎循环的建立是正常妊娠建立的重要环节。胎盘绒毛滋养细胞是一种特殊的内皮细胞，可以有节制地侵袭母体组织，抵御排异反应，从母体吸收营养，供应胚胎，帮助完成受精卵着床、植入和生长的过程［4］。孕卵着床时，囊胚最外层形成细胞滋养细胞。位于绒毛表面的细胞滋养细胞直接分化为合体滋养细胞，合体滋养细胞具有同血管内皮细胞一样的平滑性和通透性，同时能合成多种激素与细胞因子［5］。合体滋养细胞胞膜表面几乎完全被微绒毛结构覆盖，形成一个庞大的母胎之间营养转运通道及免疫屏障。妊娠期的子宫内膜发生蜕膜化反应，形成妊娠期特有的蜕膜层，既成为供应胎儿发育所需营养物质的通道，又可以抵御绒毛滋养细胞对母体的过度侵袭行为。正常胎盘形成过程启动了黏附、迁移、基质降解、侵蚀母体血管及新生血管生成等信号级联反应，生理性侵袭子宫内膜并增殖分化形成胎儿及其附属物。在机体网络调控下，通过细胞与细胞、细胞与细胞外基质的相互作用，启动胚胎植入信号并发生绒毛滋养细胞有序侵袭子宫内膜组织［6］。胎盘绒毛滋养细胞的分化是一个复杂而精细的调节过程，可分化为具有高度侵袭能力的合体滋养细胞和细胞滋养细胞，绒毛滋养细胞的这种侵袭特性是建立完善的子宫-胎盘血液循环的基础，是维持正常妊娠和保证胎儿发育的关键。但绒毛滋养细胞的侵袭行为具有严格的时空限制，这是绒毛滋养细胞与恶性肿瘤细胞最大的区别［7］。当子宫内膜损伤或发育不良时，缺乏蜕膜层的屏障，绒毛滋养细胞增生和侵袭行为不受控制，胎盘侵入种植于子宫肌层深部，甚至穿透子宫表面浆膜层，形成穿透性胎盘。

2　侵入性胎盘的病理学特征

目前多数观点认为，侵入性胎盘是由于子宫内膜层缺损或发育不良，子宫与胎盘之间的蜕膜海绵层受到创伤或炎症反应，或者子宫内膜发育不良所致。当子宫蜕膜减少或缺如时，胎盘与子宫之间蜕膜海绵层的生理性裂缝线消失，导致一个或多个胎盘母体叶紧密粘连于蜕膜基底层，侵入或穿透子宫肌层［8］。目前，由于我国剖宫产率持续增高、计划外人工流产的增加，创伤性内膜缺陷所致的侵入性

胎盘病例明显增高。

合体滋养细胞表面微绒毛膜构成了母胎之间的免疫屏障，当母体自身免疫功能在侵袭作用下瓦解时，滋养细胞的无控性增殖促进了胎盘的异常黏附和种植［9］。在胎盘形成过程中，受到某种因素影响，滋养细胞侵袭能力增强，呈现不规则、放射状、多极性的增生，促进了滋养细胞向母体浸润，尤其在对应蜕膜薄弱或缺失处，扰乱母体微血管形态，使得螺旋小动脉走形紊乱，分支增多［10］。当滋养细胞侵袭行为增强时，合体滋养细胞表面微绒毛增厚、形态紊乱、排列紧密。由于合体滋养细胞具有亲血管行为，其侵袭行为往往发生在对应母体血管密集处及血窦开发处。

侵入性胎盘镜下表现为蜕膜层明显减少，甚至消失，绒毛滋养细胞侵入子宫肌层。妊娠过程中滋养细胞的侵袭行为是受控的复杂过程，当胎盘附着于子宫下段时，子宫下段蜕膜发育不良，胎盘绒毛穿透底蜕膜，侵入子宫肌层，导致肌纤维纤维化，淋巴细胞浸润增多，子宫平滑肌细胞被分隔成条、巢状，肌纤维分离，收缩功能减低，最终导致产后出血的发生。Oyelese等［11］报道了55例侵入性胎盘的镜下表现，发现胎盘隔在侵入性胎盘明显减少，在植入性胎盘甚至消失;合体结节在孕晚期往往增多，在侵入性胎盘却明显减少。

胚胎植入过程中最基本的生物学过程是滋养层细胞的侵袭特性，这与肿瘤细胞侵袭转移行为相似。新生的肿瘤结节侵袭转移及胚胎的成功植入均依赖于充足的微血管形成和血液供应。胎盘血管的形成包括血管发生和血管新生两种方式。新生血管能否生成取决于复杂的信号转导过程，并由一系列环节组成，包括血管内皮细胞基底膜和细胞外基质的降解、内皮细胞活化、增殖、定向迁移、管腔形成、发生分枝、与其他血管吻合形成血管环等［12］。胎盘终末期生理性血管闭合增多，微小新生血管减少。但在侵入性胎盘却出现绒毛微血管增多，管径细小，走形杂乱。侵入性胎盘可以导致产后出血，Robinson等［13］推测为滋养细胞侵入子宫螺旋动脉的血管壁，取代血管内皮和平滑肌，形成了混合型的血管。同时，血管壁表面的滋养细胞在多种因素的作用下降解，由纤维基质取代，发生透明变性及纤维样变性，从而使螺旋动脉末梢血管壁弹性下降、收缩能力消失，形成胎盘宽口径、大容量、低阻力的循环系统模式，临床表现出血倾向。

缺乏蜕膜化是侵入性胎盘发病的根本原因，而非胎盘种植子宫的深度。由于局部子宫缺乏正常的子宫内膜，该处的黏膜对蜕膜化的正常内分泌信号不能很好反应。侵入性胎盘在分娩时，由于大多数胎盘断裂，缺乏完整性，无法定位，易漏诊;同时，刮出物如有子宫肌层成分，易误诊为胎盘粘连或胎盘植入;完整子宫标本很难获得，因此病理诊断仍需探索明确的免疫组化标记物用于诊断及鉴别诊断。

3　侵入性胎盘的分子生物学特征

目前，学者从分子生物学角度对侵入性胎盘进行研究，指出胎盘滋养细胞侵袭行为受到细胞因子、胞外基质蛋白和黏附分子等的共同调控，各种促进和抑制滋养细胞侵袭行为的调控因素相互制约平衡，一旦平衡被打破，就可造成滋养细胞过度侵袭，形成侵入性胎盘。

3.1血管内皮生长因子(VEGF)在侵入性胎盘发病中的作用VEGF是一种具有高度保守性同源二聚体糖蛋白，可以特异性作用于血管内皮细胞的促血管生成因子，具有增加血管通透性、诱导血管形成等作用［14］。妊娠期绒毛滋养细胞表达的VEGF特异性促进血管内皮细胞增殖、存活和迁移，促进内皮细胞侵袭，提高血管通透性，对胎盘形成和妊娠建立至关重要，同时也参与并调节滋养细胞的生物学行为。在促进新生血管生成的过程中，VEGF的表达受多种细胞因子的调控，这些细胞因子均是在滋养细胞侵袭子宫内膜过程中起重要调控作用的信号分子。因此，作为血管生成过程中起重要调控作用的信号分子，VEGF在胎盘的植入过程中起着决定性的作用。研究［15］表明，VEGF在侵入性胎盘绒毛滋养细胞中的表达较正常胎盘绒毛滋养细胞的表达明显上调，表明滋养细胞的增生与侵袭行为较正常妊娠胎盘的滋养细胞明显增强，说明VEGF在滋养细胞的增殖与侵袭行为中起到重要的调控作用。VEGF的表达增强同时表明滋养细胞与血管内皮细胞具有相同的特性，与侵入性胎盘的大出血特性相符合。

3.2内皮因子在侵入性胎盘发病中的作用内皮因子是一种包含有RGD序列的同二聚体穿膜糖蛋白，分子量180 kD，是人类血管内皮细胞膜上的跨膜糖蛋白［16］。内皮因子为转化生长因子β(TGF-β)受体，参与信号传导及血管生成。内皮因子不仅是肿瘤发生、侵袭和转移的重要细胞因子，而且是胚胎植入等正常生理过程信号转导通路所必需。研究［17］显示，内皮因子在妊娠期的主要功能是参与TGF-β1和TGF-β3型受体复合体形成，同时内皮因子参与了胎盘形成过程中滋养细胞侵入母体的生物学行为。内皮因子在侵入性胎盘的合体滋养细胞中表达上调，说明子宫蜕膜层发育不良或受损、母体免疫屏障作用减弱或消失时，内皮因子被激活，进一步

提高滋养细胞的侵袭能力，导致胎盘的异常黏附和种植［18］。研究［19］表明，子宫蜕膜层发育不良或受损时，母体免疫屏障作用减弱或消失时，内皮因子被激活，从而导致过表达，进一步提高滋养细胞的侵袭能力，滋养细胞的无控性增殖，导致胎盘的异常黏附和种植，尤其是子宫肌层中新生血管或血管芽形成处，导致侵入性胎盘的发生。

3.3基质金属蛋白酶(MMPs)在侵入性胎盘发病中的作用MMPs是一族能降解细胞外基质中所有蛋白质的酶，可调控细胞外基质含量和胎盘结构，在胎盘的滋养细胞阳性表达，与侵入性胎盘关系密切［20］。研究［21］表明，侵入性胎盘的绒毛滋养细胞MMP-8、MMP-9表达明显增高。由此推断，MMPs可能在侵入性胎盘的形成过程中也发挥重要的生理调节作用，并且参与了滋养细胞侵袭母体的行为。MMP-9是结构中含有锌的蛋白水解酶，在侵入性胎盘的细胞滋养细胞中表达上调，表明滋养细胞的侵袭行为异常增强，这说明MMP-9确实在侵入性胎盘的进展中发挥调节作用，并可据此观察其预后。

3.4 E-钙粘连蛋白在侵入性胎盘发病中的作用E-钙粘连蛋白是一组钙依赖性的细胞跨膜糖蛋白，广泛表达于上皮细胞，介导细胞之间的连接，从而加强细胞间的黏附。研究［22］发现，肿瘤细胞发生侵袭和转移时，E-钙黏蛋白表达下调，细胞间的黏附减弱，使肿瘤细胞易从瘤体上脱落，而发生转移。胎盘的形成与肿瘤的侵袭转移过程类似，有学者［23］推测，E-钙粘蛋白在侵入性胎盘母胎界面的表达下调对调控滋养细胞对母体蜕膜侵袭起到一定作用，但仍需进一步研究。

综上所述，侵入性胎盘的发病机制复杂，确切的机理尚不明确。目前，国内外的研究方向已从流行病学转至对胎盘本身结构的改变的研究，即对细胞因子、基因多态性的研究。随着侵入性胎盘病因学研究的深入，希望可以找到明确的免疫组化标记物，为产前诊断提供依据。

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·经验交流·

收稿日期:( 2014-10-29)

基金项目:天津市卫生局科技基金项目(2012KZ025; 2012KR05; 2005KZ88)。

文章编号:1002-266X(2015)35-0100-03

文献标志码:A

中图分类号:R714.46

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.35.038