儿童睡眠与癫痫

李冬青 杨健

·综 述·

儿童睡眠与癫痫

李冬青 杨健

儿童睡眠与癫痫之间关系密切，两者相互影响。睡眠是癫痫放电及癫痫发作的重要激活因素，睡眠剥夺可诱发癫痫发作；癫痫发作会导致睡眠结构紊乱、睡眠障碍。睡眠障碍又可加重癫痫发作，二者之间形成恶性循环[1]，对患儿的社会活动、注意力及记忆力等认知功能造成严重的损害。本文在近些年国内外一些文献的基础上，对儿童睡眠与癫痫有关内容进行综述。

睡眠；癫痫；激素

睡眠是人类不可缺少的基本生命活动之一，人的一生将近三分之一的时间都在睡眠中度过。对儿童来说，良好的睡眠是生长发育的重要保障。在睡眠过程中，人体的各种生理功能均发生变化，包括呼吸心率减慢、意识水平下降、副交感神经兴奋性增高等[1]。睡眠过程中出现的各种影响睡眠质量的异常睡眠称为睡眠障碍，是一类受到心理、生理及社会多因素影响的疾病。癫痫患儿常常合并睡眠障碍，这是由于睡眠生理与癫痫发作的主要病理生理机制关系密切[2-3]。一方面，睡眠状态及睡眠剥夺可以诱发痫样放电及癫痫发作；另一方面，一些类型的癫痫在睡眠中痫样放电及癫痫发作增多，影响了正常的睡眠结构。规律、高质量的睡眠有助于癫痫的控制，减少痫样放电及癫痫发作也可提高患儿睡眠质量。本文在参考近些年一些文献基础上，将两者的关系进行综述。

1 睡眠对癫痫的影响

1.1 睡眠-觉醒周期与癫痫发作 睡眠-觉醒周期与癫痫发作关系密切[4]。多数癫痫在睡眠期更容易出现发作，而且某些类型的癫痫仅在睡眠中出现。癫痫发作及发作间期痫样放电主要发生于非快速眼动期，尤其是Ⅱ期多见，其次是Ⅰ期[5]；快速动眼期则可抑制全面性发作。这可能与非快速动眼期的Ⅰ期及Ⅱ期脑干网状上行激活系统活动减弱，而快速动眼期网状激活活动增强有关。Herman等[6]对600例癫痫患者进行研究，发现43%的癫痫发作发生于睡眠期，其中非快速眼动睡眠Ⅱ期占68%，非快速眼动睡眠Ⅰ期占23%，而快速眼动期则无1例发生。不同类型的癫痫发作具有不同的时间节律性：几乎所有全面性发作均位于非快速眼动期；肌阵挛多发生在睡眠向清醒的过渡期；West综合征容易发生在入睡前或睡眠中唤醒时。局灶性癫痫中，额叶癫痫最易在睡眠中发作，61%的额叶癫痫发生于非快速眼动期；儿童良性癫痫伴中央颞区棘波(BECTS)多发生在入睡不久或者晨起欲醒时，以非快速眼动期多见；枕叶及顶叶癫痫则很少在睡眠中发作[7]。

1.2 睡眠状态及睡眠剥夺与痫样放电及癫痫发作 睡眠状态及睡眠剥夺可诱发痫样放电及癫痫发作。睡眠期脑干上行网状激动系统对大脑皮层及边缘系统的激活作用减弱，脑电波区域慢化及同步化，使癫痫灶的电活动容易释放，引起细胞间点燃，从而导致癫痫波的发放与传导，诱发癫痫放电及癫痫发作[8]。睡眠剥夺已被用为诱发癫痫发作的方法之一，其机制尚未完全清楚，可能与睡眠剥夺造成皮质兴奋性增加有关[9]。但是不同类型的癫痫对睡眠剥夺的敏感性不同。Crespepl[10]指出，对好发于清醒期的癫痫进行睡眠剥夺，最容易诱发癫痫发作，且相对于特发性部分性发作来说，全身性发作对睡眠剥夺更为敏感。有研究提示，睡眠剥夺组的癫痫发生率与未剥夺睡眠组相比，结果无明显差异[11]。

1.3 睡眠相关性癫痫 睡眠相关性癫痫是指那些仅发生于睡眠期或更容易在睡眠期发作的癫痫，主要包括BECTS、睡眠中癫痫性电持续状态(ESES)、额叶癫痫等。BECTS属于特发性部分性癫痫，是儿童中最常见的良性癫痫综合征，约占儿童癫痫的15%～24%，以5～10岁为发病高峰。BECTS的发作与睡眠关系密切，多在刚入睡不久或者晨起欲醒时发作，尤其在夜间入睡半小时至一小时内，且在非快速动眼期出现。这可能与持续的神经化学和神经电生理改变引起丘脑投射神经元内神经同步化增加，对癫痫病灶的皮层神经元产生了激活作用有关。既往认为BECTS患儿不存在睡眠问题，但Ruta Samaitiene[12]对61例BECTS患儿进行睡眠问卷调查，结果显示，BECTS患儿存在日间嗜睡等睡眠问题。我国多位学者对BECTS患儿行多导睡眠图(PSG)监测结果提示：BECTS患儿睡眠结构改变，睡眠潜伏期延长，觉醒次数和觉醒时间增减，浅睡期所占比例延长，深睡期时间缩短，睡眠效率降低，而且可能存在睡眠纺锤波不对称、减少甚至消失；但总的睡眠时间及REM期所占的比例无明显改变[13-15]。但2010年OlivieroBruni[16]对10例BECTS患儿行PSG监测结果提示，BECTS患儿睡眠结构无明显变化，但循环交替模式(Cyclic Alternating Pattens，CAP)分析提示CAP率下降，存在睡眠不稳定。CAP分析是一种新型的睡眠分析方法，将睡眠结构分为CAP序列及nor CAP(NCAP)序列，可以反映睡眠的微观结构。CAP序列是非快速动眼睡眠期出现的一种明显突出于背景的周期性脑电改变，NCAP序列以稳定的脑电活动为主要特点。CAP率是指整个非快速眼动期CAP序列所占的比例，CAP率下降代表睡眠微结构发生改变，睡眠结构不稳定。目前关于BECTS患儿睡眠结构的变化尚无统一的定论，需扩大病例数进行PSG、CAP分析及睡眠问卷调查。ESES是一种特殊的脑电图现象，多发生在5～15岁，见于一系列不同病因、不同临床表现及不同预后的多种癫痫综合征。ESES主要特征是睡眠引起的广泛的1.5～2.5 HZ棘慢波持续性发放，至少占非快速眼动睡眠期的85%。这种持续性的棘慢波发放破坏了非快速眼动期，不能很好的分辨K复合波及睡眠纺锤波。与ESES相关的临床癫痫综合征是慢波睡眠期持续棘慢波(CSWS)及Landau-Kleffner综合征(LKS)。CSWS发病年龄从1岁直至14岁，平均年龄在4～8岁。CSWS患儿常表现为智力运动的全面倒退、失语、活动过多、逻辑能力差、短时记忆障碍、共济失调、肌张力障碍、协调能力障碍等。80%的CSWS患儿有癫痫发作，发病年龄越小，预后越差。LKS是一种特发性的癫痫综合征，见于3～8岁的儿童，4～5岁为发病高峰年龄，临床主要表现为语言倒退、注意力缺陷、孤独症样行为等，70%～80%的患儿有癫痫发作。如果LKS患儿睡眠中的脑电图有持续数周到数个月的棘慢波，疾病可进一步恶化，可合并获得性听觉失认。

额叶癫痫是一组起源于额叶的具有特征性表现的癫痫综合征。由于额叶功能复杂，故额叶癫痫的临床表现复杂多样。额叶癫痫发作突然，持续时间短，倾向于夜间发作，可见夜间丛集性发作[17]，临床以自动症、睡眠中突然的击打样的动作、头部突然扭向一侧、突然举起四肢等为主要表现。常见的额叶癫痫包括起源于辅助运动感觉区(SSMA)的癫痫及夜间额叶癫痫两种。起源于SSMA的癫痫以发作于睡眠中的非对称性强直样动作为主要临床表现，癫痫发作持续时间短(10～40 s)，不伴意识丧失，发作时脑电图主要表现为顶区爆发性的高波幅的慢波或尖波。夜间额叶癫痫是常染色体显性遗传的局灶性癫痫，临床以强直性运动过多的怪异样动作为主要表现，呈夜间丛集性发作[18]，发作时意识清楚，表现为刻板、持续时间短暂(5 s至5 min)，通常无认知功能的损害。

1.4 改善睡眠对癫痫患儿的作用 对癫痫儿童，尤其是伴有智力障碍的患儿，有效地进行睡眠干预，可以明显改善患儿的睡眠，提高睡眠效率，减少癫痫发作[19]；还可以明显改善癫痫患儿的认知功能，提高患儿的生活质量。因此需要重视癫痫患儿的睡眠，早期对癫痫患儿行PSG，评估睡眠质量，及时给予睡眠干预。睡眠干预常用的方法有：创造安静和令人放松的睡眠环境、个体化的固定的作息时间(包括周末)、正确的睡眠方式、合理的膳食(如避免进食可乐、咖啡、浓茶、巧克力或其他含有咖啡因的食物)、适当的有氧锻炼等。睡眠干预需要长期有计划的进行，且要求个体化，即根据患儿的睡眠需求制定相应的具有针对性的睡眠计划。

2 癫痫对睡眠的影响

2.1 发作间期癫痫样放电对睡眠的影响 发作间期癫痫样放电可其睡眠结构受到影响，引起睡眠障碍。研究结果提示：癫痫发作间期，癫痫患儿的睡眠觉醒时间增加、睡眠效率下降、睡眠各期转换次数增加[20]。高伟等[21]把BECTS患儿作为实验组，研究临床下癫痫样放电对睡眠结构的影响，结果提示临床下痫样放电频率与睡眠结构失调呈正相关。此外，夜间脑电图异常放电与睡眠障碍的严重程度及发生频率正相关，也提示痫样放电可引起睡眠障碍[22]。

2.2 癫痫发作对睡眠的影响 夜间睡眠时的癫痫发作可使睡眠中断，导致睡眠调节发生明显改变，引起患儿短暂的觉醒，增加睡眠结构的转换时间，快速眼动期睡眠减少、浅睡眠增加，导致睡眠片段化及REM睡眠的抑制，降低睡眠效率。如果癫痫发作出现在第一个快速眼动期以前，可出现快速眼动期睡眠潜伏期的延长[23]。这些睡眠结构的改变使得癫痫发作后的患儿产生疲倦、嗜睡的表现。Bazil等[24]发现，不仅夜间睡眠时癫痫发作会降低睡眠效率，日间发生的癫痫同样也会使得随后的夜间睡眠的睡眠效率下降。清醒期的癫痫发作虽然不会影响睡眠量，但是睡眠质量可受到影响，表现为患儿快速眼动睡眠期显著缩短。

2.3 不同类型的癫痫对睡眠的影响 不同类型的癫痫对睡眠的影响不同[25]。特发性全面性癫痫患儿睡眠效率降低，慢波睡眠减少，其中夜间全面性癫痫还伴有快速动眼期比例下降，而特发性局灶性癫痫睡眠效率无减低[26-27]。黄娟等[22]通过将48例癫痫患儿按照不同发作类型分组后与正常儿童对比发现：全面性癫痫及局灶性癫痫患儿眠睡眠效率均降低；全面性癫痫中，易在觉醒期发作的儿童以浅睡眠延长为主，易在睡眠期发作的儿童以快动眼睡眠缩短、睡眠效率降低为主；局灶性癫痫中，易在觉醒期发作的儿童睡眠结构无异常，易在睡眠期发作的儿童以浅睡期延长、睡眠效率降低为主。

2.4 癫痫与睡眠障碍 睡眠障碍是指睡眠过程中出现的各种影响睡眠质量的异常睡眠失调，它是一类受到心理、生理及社会多因素影响的疾病。儿童的睡眠障碍主要包括睡眠失调、异态睡眠及病态睡眠3种。癫痫患儿由于癫痫发作及发作间期痫样放电，常常合并睡眠障碍[2]。De Weerd等[28]研究显示，部分性癫痫患儿中睡眠障碍的发生率是正常儿童的2倍。宁泽淑等[29]对53例癫痫患儿与正常儿童进行睡眠习惯调查。结果，癫痫患儿睡眠障碍明显，且年龄越小，睡眠障碍越明显。对癫痫患儿与正常儿童进行PSG对比，结果可见癫痫患儿的非快速动眼期Ⅰ、Ⅱ期显著延长，Ⅲ、Ⅳ期明显缩短，睡眠结构断裂，存在睡眠破碎性，即脑电图上非快速动眼期Ⅰ、Ⅱ期间有短时间Ⅲ、Ⅳ期的表现，且睡眠纺锤波不对称或消失[5]。睡眠纺锤波可以维护睡眠稳定性、抑制痫样放电，癫痫患者睡眠纺锤波不对称或消失，可导致睡眠紊乱及诱发癫痫发作。癫痫患儿睡眠障碍常表现为入睡困难及睡眠不安，尤其是合并发育障碍的患儿，入睡困难更为突出。除此之外，癫痫患儿还常有日间嗜睡乏力、周期性腿动、睡眠呼吸暂停、夜惊、磨牙症、遗尿症等表现。Malow等[30]对63例癫痫患儿的PSG结果进行回顾性分析，78%有阻塞性睡眠呼吸暂停，46%极度嗜睡，19%有夜间发作，其中1例合并发作性睡病，6例合并周期性腿动。夜间额叶癫痫患儿常共患异态睡眠，Bisulli等[31]认为两者之间有直接关系，其病理生理机制与觉醒系统障碍有关。异态睡眠与夜间额叶癫痫临床表现非常类似，PSG监测及仔细详细的询问病史有助于鉴别[32]。然而，由于异态睡眠及夜间额叶癫痫在发作间期及发作期脑电图表现缺乏特异性，即使视频脑电图也很难进行鉴别，需长期随访及多次行脑电图监测[33]。睡眠障碍不仅能影响体格发育，还会损伤儿童的知识和行为学习能力，使儿童情感认知和社交能力发生障碍[34]。但癫痫患儿的睡眠障碍常被家长、甚至许多医务人员忽略，常被误认为劳累或者抗癫痫药物不可避免的不良反应。

2.5 抗癫痫药物对睡眠结构的影响 目前关于抗癫痫药物对睡眠结构影响的研究有很多，但均为观察性研究，缺乏大样本、随机对照试验。但抗癫痫药物可以减少癫痫发作，同时也会对癫痫患儿的睡眠造成一些不良作用已得到公认。且不同类型的抗癫痫药物对睡眠结构的影响不同：苯二氮卓类及苯巴比妥可缩短入睡潜伏期、减少快速眼动期睡眠；卡马西平也可减少快速眼动期睡眠；苯妥英钠可增加浅睡期、降低睡眠效率；丙戊酸可导致体重增加，导致睡眠呼吸障碍；一些新型的抗癫痫药物，如拉莫三嗪可减少非快速眼动睡眠期的Ⅲ期及Ⅳ期，延长REM期睡眠时间[35]；加巴喷丁可提高患儿睡眠质量。联合用药的癫痫患儿较单药治疗的患儿睡眠问题更多[36]。尽管生酮饮食可使睡眠时间减少，但其可提高难治性癫痫患儿的睡眠质量[37]。

2.6 癫痫与睡眠有关的激素 癫痫发作可损害下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能，使多种内分泌激素发改变生。Bazil等[38]认为，难治性癫痫的患者褪黑素基线水平低，但是在癫痫发作后可迅速增加。褪黑素可以维持正常的昼夜节律性改变，增加人体内褪黑素的量可以用于治疗睡眠障碍。有些研究证明夜间给予癫痫儿童(尤其是肌阵挛性癫痫)褪黑素治疗可减少痫性放电，然而，目前尚不明确这种治疗作用是通过提高睡眠质量还是通过一些特殊的神经保护机制来产生的[39-40]。一些研究还发现癫痫发作后患儿血清中催乳素的水平升高，可以利用这种变化来鉴别癫痫事件及非癫痫事件[41]。El-Khayat等[42]发现，特发性癫痫患儿生长激素及胰岛素样生长因子1减少，这种减少可能是导致癫痫患儿体格发育障碍的原因。青春期时性激素分泌增加，这可以增加某些癫痫的发生，如青少年肌阵挛性癫痫；也可以缓解某些癫痫的发作，如儿童失神性癫痫常在青春期减轻[43]。

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Childhood sleep and epilepsy

LIDongqing，YANGJian.Capitalinstituteofpediatrics，Beijing100020，China

YANGJian，E-mail：yangjian1306@sina.com

Sleep and epilepsy are two well recognized conditions that interact with each other in a complex bi-directional way.Sleep is a main excitation to epilepsy and epilepsy discharge，and sleep deprivation aggravates epilepsy.Epilesy can deteriorate the sleep-related disorders and at the same time，the sleep-related disorders can worsen the epilepsy thus forming a vicious cycle，which pose serious damage to social activities，concentration and memorization.Base on the documentaries home and abroad，we make a review on the association between sleep and epilepsy in this article.

Sleep; Epilepsy; Hormones

100020北京，首都儿科研究所附属儿童医院神经科

杨健，E-mail：yangjian1306@sina.com