IL-6和IL-18与2型糖尿病患者大血管病变的关系

姚建宇 焦雪琴

糖尿病是多种病因引起的内分泌代谢紊乱疾病，易引起多系统脏器损害。其中。2型糖尿病(T2DM)易并发血管病变。国外文献［1］提出T2DM是一种自身免疫系统疾病，且提出T2DM存在细胞因子介导的急性相反应的假说。本文旨在探讨T2DM患者血清中白细胞介素-12(interleukin-12、IL-12)等炎性介质的检测，对T2DM并发血管病变的早期诊断的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例为2009年7月至2010年9月本院住院的T2DM患者74例。男38例，女36例;均符合1999年WHO糖尿病诊断标准，口服降糖药物治疗。

1.2 方法 采用ELISA(酶联免疫吸附试验)试剂盒测定74例T2DM患者(其中无大血管并发症患者30例(对照组)，大血管病并发症患者44例的 IL-6、IL-18含量，根据颈动脉内膜中层厚度(IMT)，将合并大血管病变组分为:IMT 1.0～1.2 mm为 A组17例，IMT 1.2～1.4 mm 为 B 组15例，IMT大于1.4 mm 为 C 组12例。分别比较不同组别IL-6、IL-18的血清含量。

1.3 统计学分析 应用SPSS 11.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同组血清IL-18含量比较 A组、B组及C组与对照组比较，血清IL-18明显升高，差异有统计学意义(P＜0.01)。高IL-18血症患者的颈动脉IMT也随之增厚。见表1。

2.2 不同组血清lL-6含量比较 IL-6在A组、B组、C组及对照组患者中均明显升高，但A组、B组、C较对照组患者IL-6水平升高更明显，差异有统计学意义(P＜0.01)。见表1。

表1不同组血清lL-6、IL-l8含量ng/L，±s

表1不同组血清lL-6、IL-l8含量ng/L，±s

注:与对照组比较，*P ＜0.01

项目 对照组(n=30)A组(n=17) B组(n=15) C组(n=12)IMT 0.6 ±0.1 1.2 ±0.2* 1.4 ±0.3* 1.6 ±0.3*IL-6 18.0 ±2.4 21.4 ±2.3* 22.4 ±2.6* 23.4 ±2.6*IL-18 25.4 ±9.5 52.1 ±12.3* 54.7 ±10.5* 56.3 ±11.2*

3 讨论

糖尿病血管病变是糖尿病的主要并发症之一，是糖尿病患者致残致死的主要原因之一。有部分细胞因子可能参与了糖尿病的发病、发展过程。炎性因子在糖尿病大血管病变的发生发展中所起的作用目前已经得到公认。IL-6、IL-18是与炎性反应相关的细胞因子，它可以促进肝脏细胞合成急性时相蛋白，还可以通过其他途径导致动脉粥样硬化的发生，如IL-6、IL-18对平滑肌细胞具有促有丝分裂的作用，刺激血管活性物质的释放，诱导纤维蛋白原分泌和肝急性时相蛋白(如CRP)的合成。糖尿病患者血液中的高血糖可刺激血管内皮细胞和外周单核细胞IL-6、IL-18分泌增加，而IL-6、IL-18增高使肝细胞处于应激状态而致大量急性时相蛋白CRP的产生等。本研究2组糖尿病患者的IL-6、IL-18都显著升高，本研究结果显示，糖尿病患者血清中IL-6、IL-18水平较正常对照组明显升高，提示炎症参与糖尿病的发生和发展。糖尿病患者的糖、脂代谢异常和高胰岛素血症又可加重炎性反应。考虑其原因为:(1)胰岛素抵抗(IR):胰岛素对肝脏急性时相蛋白的合成具有不同作用，可促进白蛋白的合成而抑制纤维蛋白原和CRP合成，在IR、胰岛素敏感性下降则会影响胰岛素的生理功能，导致CRP合成增加;IR和向心性肥胖时TNF-α的表达和血液循环中的浓度升高，作用于肝脏导致CRP合成增加，并可通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性而加重IR。(2)胰岛素分泌不足:高血糖可促进胰岛细胞分泌IL-6、IL-18，大量IL-6、IL-18促进β淋巴细胞分化使之产生大量IgG，过量的IgG可促进杀伤性T淋巴细胞克隆的过度激活，该作用与其他细胞因子和效应因子产生的细胞毒作用结合，可致胰岛β细胞凋亡，同时IL-6、IL-18可刺激血管内皮因子的释放，使平滑肌细胞增生和内皮通透性增加，引起血管的早期损伤，大量IL-6、IL-18作用于肝脏使CRP的合成增加。

关于白介素与与T2DM患者大血管病变的关系有文献显示:脂肪组织、单核细胞是血循环中IL-6的重要来源。体外实验证实，IL-6可抑制脂联素基因表达和蛋白分泌。刺激肝脏生成C-反应蛋白，参与炎性反应。IL-6可抑制Rs-1、GLUT-4和P13K，从而影响胰岛素信号传导，参与胰岛素抵抗的发生［2］。IL-6与IMT也成正相关。在早期动脉粥样硬化进展过程中，血管内皮细胞、单核细胞等，产生大量的炎性细胞因子，如IL-6、TNF-α等均参与了动脉粥样硬化的发生。胰岛素增敏剂(文迪亚)治疗后，随着胰岛素抵抗的改善，炎性因子IL-6水平明显恢复。胰岛素增敏剂作为PPR-γ激活剂可抑制某些致炎性基因的表达，调节单核细胞炎性细胞因子的产生和炎性介质的释放。如抑制单核细胞分IL-1、IL-6和TNF-α释放，这表明噻唑烷二酮类药物不仅有增加胰岛素敏感性的作用，还具有潜在的抗炎、抗动脉粥样硬化和免疫调节作用［3，4］。T2DM患者大血管病变相关的还IL-18，IL-18是一种分子量为18KDa的细胞因子，人IL-18基因位于染色体11q22.22.3由 7个外显子组成 cDNA全长约1.1 kb。IL-18通过刺激释放-干扰素导致动脉粥样硬化的发生［5］。T2DM患者IL-18水平明显升高与FPG、2 hPG、TG均呈正相关关系。与Esposito等［6］利用葡萄糖苷实验使受试者血糖水平升高后发现其血清IL-18的水平也快速上升，随着血糖的恢复又可快速恢复，尤其在糖耐量异常者中其IL-18升高的水平较高，而且持续时间更长相一致［7］。

有关白细胞介素与T2DM患者大血管病变，还有文献报道:T2DM伴大血管病变患者血清IL-10水平较健康者显著降低，而单纯糖尿病患者血清IL-10水平与健康者无显著差异，说明血清IL-10水平T2DM患者大血管并发症的发生密切相关。

本项已经说明IL-6、IL-18与T2DM患者大血管病变的关系。同时提示T2DM患者大血管病变与白细胞介素诸多因子关系密切。

1 Pickup JC，Crook MA.Is Type 2 diabetes mellitus 8 disease of the innale immune system.Diabewlogia，1998，41:1241-1248.

2 Rotter V，Nagaev I，Smith U.Interleukin-6(IL-6)induces insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes and is，like IL-8 and tumor necrosis factor-alpha，overexpressed in human fat cells from insulin-resistant subjects.J Biol Chem，2003，278:45777-45784.

3 Beales PE，Pozzilli P.Thiazolidinediones for the prevention of diabetes in the non-obese diabetic(NOD)mouse:implications for human type 1 diabetes.Diabetes Metab Res Rev，2002，18:114-117.

4 施毕旻，成兴波.脂联素、IL-6与2型糖尿病胰岛素抵抗及大血管病变的关系.苏州大学学报(医学版)，2006，26:73-75.

5 Whitman SC，Ravisankar P，Daugherty A.Interleukin-18 enhances atherosclerosisin apolipoprotein E(-/-)mice through release of interferon-gamma.Circ Res，2002，90:E34-38.

6 Esposito K，Nappo F，Marfella R，et al.Inflammatory cytokine concentrations areacutely increased by hyperglycemia in humans:role of oxidative stress.Circulation，2002，106:2067-2072.

7 肖有为，李华，翟绍忠，等.白细胞介素18与2型糖尿病患者大血管病变的相关性研究.中国误诊学杂志，2004，4:1972-1974.