血清心脏型脂肪酸结合蛋白及同型半胱氨酸在评估颅脑损伤患者预后中的临床意义

霍龙伟

近些年流行病学资料显示，我国当前颅脑损伤发生率约是240/10万人左右，发病年龄多以20～45岁为主其中交通事故以及高处坠落伤是最主要的损伤原因，亦是导致我国外伤患者残疾和死亡的首要原因［1，2］。心脏型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)作为一种存在于细胞内胞质中的小分子蛋白，富含于脑组织以及心脏中，目前已经被认为是反映脑组织损伤以及心肌缺血损害的生化标记物，通常在患者损伤后3 h内检测到，具有较高的灵敏度及特异度［3］。同型半胱氨酸(Hcy)则是一种最常见的心脑血管危险因素，其在脑梗死及冠心病的发病当中具有重要作用［4］。目前关于H-FABP及Hcy与中-重度颅脑损伤患者预后的相关性研究较少，本研究通过检测中-重度颅脑损伤患者早期血清H-FABP及Hcy水平，探讨其与患者预后的相关性及临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年3月至2014年12月我院收治的中-重度颅脑损伤患者98例，其中男67例，女31例;年龄21～71岁，平均年龄(42.7±8.9)岁;所有患者经过急诊CT或MRI检查证实;颅脑损伤患者发病均在6 h以内，入院后格拉斯哥昏迷量表评分(GCS)3～12分;颅脑损伤原因:交通事故伤58例、高处坠落伤33例、其他7例;颅脑损伤的类型包括:广泛脑挫裂伤29例、硬脑膜外血肿19例、脑内血肿13例、硬膜下血肿伴脑挫裂伤17例、蛛网膜下腔出20例。按照患者伤后3个月GOS对患者的预后进行评估，GOS评分分为5个等级［5］:1分、2分、3分、4分、5分，分别对应为死亡、植物生存状态、患者生活不能自理或重残状态、生活能够自理或中残状态、恢复良好及生活正常;其中GOS评分＞3分为预后良好，GOS评分≤3分者为预后不良。排除标准:年龄＜18岁、严重肝肾功能不全、合并有多发伤、既往有脑中风病史、GCS评分＞12分、冠心病及心肌梗死病史、入院时出现心力衰竭等。见表1。

表1 2组患者一般临床资料比较

1.2 方法 所有患者入院后均按照中-重症颅脑外伤的救治原则处理，密切监测生命体征包括血压、心律、脉搏及呼吸，施以基本的生命支持治疗、脱水降颅压、稳定血压循环、在此基础上给予维持水电解质平衡、维持内环境稳定，维持脑灌注等对症支持治疗;符合手术指征的患者按照颅脑受损类型接受开颅血肿清除术、血肿清除术或骨瓣减压术等治疗。

1.3 观察指标 患者发病后6 h、12 h、24 h抽取桡静脉静脉血3～5 ml，离心分离血清(3 000 r/min，离心10 min)后置于－80℃冰箱中冷藏保存待测，H-FABP测定采用酶联免疫吸附测定法进行(试剂盒购自荷兰Hycult Biotechnology公司，H-FAB参考范围为 ＜3.30 μg/L);Hcy测定采用日立7600全自动生化分析仪检测(Hcy参考范围15～20 μmol/L)。

1.4 统计学分析 应用SPSS 19.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验;相关性分析采用 Spearman相关分析;患者预后不良(GOS评分≤3分)相关因素采用二分类非条件Logistic回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者发病后 6 h、12 h、24 h 血清 H-FABP、Hcy水平比较 与GOS评分＞3分组比较，GOS评分≤3分组患者伤后6 h、12 h、24 h的H-FABP、Hcy水平较高(P＜0.05)。见表2。

表2 2组患者伤后6 h、12 h、24 h时血清H-FABP、Hcy比较 ±s

表2 2组患者伤后6 h、12 h、24 h时血清H-FABP、Hcy比较 ±s

项目 GOS评分＞3分组(n=67)GOS评分≤3分组(n=31) t(χ2)值 P值H-FABP(μg/L)伤后6 h 15.33 ±2.45 23.21 ±2.64 －14.448 ＜0.001伤后12 h 24.24 ±3.10 36.50 ±3.31 －17.879 ＜0.001伤后24 h 18.53 ±2.31 29.20 ±2.76 －20.081 ＜0.001 Hcy(μmol/L)伤后6 h 16.14 ±3.61 22.82 ±4.20 －8.122 ＜0.001伤后12 h 20.62 ±4.49 28.32 ±5.40 －7.486 ＜0.001伤后24 h 17.33 ±2.96 25.64 ±3.85 －11.909 ＜0.001

2.2 血清H-FABP及Hcy与GOS量表评分及GCS评分Spearman相关性分析 伤后6 h、12 h、24 h时，患者血清H-FABP及Hcy分别与GOS量表评分呈正相关(P＜0.05)，而与格拉斯哥昏迷量表评分(GCS)呈负相关(P＜0.05)。见表3。

表3 血清H-FABP及Hcy与GOS量表评分及GCS评分的Spearman相关性分析 ±s

表3 血清H-FABP及Hcy与GOS量表评分及GCS评分的Spearman相关性分析 ±s

项目H-FABP伤后6 h r值 P值伤后12 h r值 P值伤后24 h r值 P值Hcy伤后6 h r值 P值伤后12 h r值 P值伤后24 h r值 P值GOS 评分 0.235 0.020 0.398 ＜0.001 0.265 0.007 0.214 0.035 0.367 ＜0.001 0.204 0.046 GCS 评分 －0.359 ＜0.001 －0.388 ＜0.001 －0.246 0.016 －0.257 0.010 －0.318 ＜0.001 －0.241 0.022

2.3 血清H-FABP及Hcy与中-重度颅脑损伤患者预后不良(GOS评分≤3分)的关系 以中-重度颅脑损伤患者预后为因变量(1=GOS评分＞3分，2=GOS评分≤3分)、年龄、性别、入院时间、收缩压(SBP)、舒张压(SDP)、心率、入院 GCS评分、APACHEⅡ评分、H-FABP、Hcy为自变量，做Logistic逐步回归分析，多因素Logistic回归分析显示:伤后6 h、12 h、24 h患者血清H-FABP及Hcy是中-重度颅脑损伤患者预后不良的高危因素(P＜0.05)。见表4。

表4 血清H-FABP及Hcy与中-重度颅脑损伤患者预后不良(GOS评分≤3分)的关系

3 讨论

本研究显示，预后不良组患者伤后6 h、12 h、24 h的H-FABP、Hcy水平高于预后良好组，Spearman相关性分析提示患者血清H-FABP及Hcy分别与GOS量表评分呈正相关(P＜0.05)，而与GCS评分呈负相关;Logistic回归分析显示:伤后6 h、12 h、24 h患者血清H-FABP及Hcy是中-重度颅脑损伤患者预后不良的高危因素。这些提示了血清H-FABP及Hcy与中-重度颅脑损伤患者的病情及近期预后密切相关，血清H-FABP及 Hcy水平越高，则患者病情越重、预后越差。

H-FABP目前亦被认为是反映心肌缺血损伤的敏感标记物，较心肌酶及肌钙蛋白具有更高的灵敏度和特异度。Carroll等［6，7］报道显示，早期血清 H-FABP 在急性心肌梗死中显著增高，且是患者近期不良预后的独立危险因素。血清H-FABP目前亦在脑血管疾病发病当中具有重要作用。Turck等［8］报道显示蛛网膜下腔出血的患者中血清H-FABP水平与6个月的预后具有相关性，死亡患者中的血清及脑脊液中的H-FABP显著高于生存患者。薛龙等［9］亦检测颅脑损伤患者的伤后3 h、6 h、12 h、24 h的血清 H-FABP 水平时发现，血清H-FABP水平在伤后3 h后亦出现显著的增高，且在伤后12 h到达高峰之后下降，本研究结果中血清H-FABP亦体现了相似的趋势，但该研究只是分析了颅脑外伤患者伤后不同时刻血清H-FABP水平的变化规律，并未利用回归分析血清H-FABP水平是否是患者近期预后的独立危险因素，本研究通过Logistic回归分析显示了不同时刻的血清H-FABP水平亦与患者近期预后呈现独立相关，且这种相关性是独立于年龄、性别、入院时间、SBP、SDP、入院 GCS评分、APACHEⅡ评分等因素的。相关研究显示颅脑损伤患者血清H-FABP的机制可能有:当脑细胞损伤后可迅速释出H-FABP(脑细胞中含有少量的H-FABP)，而炎性反应增加了血脑屏障的通透性，H-FABP进而顺利透过血脑屏障进入循环。其次，中重度颅脑损伤后，患者处于强烈的应激反应，可产生心脑综合征可导致心肌损害［10］，促进了心肌中H-FABP合成及释放，且颅脑损伤越重，H-FABP水平就越高，患者预后则越差。

Hcy被认为是一种常见的心脑血管危险因素，高Hcy血症与脑梗死、冠心病等心脑血管疾病的发病及预后具有密切关系，近些年，相关研究显示，颅脑损伤患者急性期血清Hcy亦有显著增高，且参与了继发性脑神经损害过程［11］。本研究中显示Hcy分别在伤后6 h亦出现增高，在伤后12 h达到高峰后下降，与邹国英等［11］报道的基本一致，Hcy目前被认为是一种炎性反应及应激反应的生化标记物，应激程度越高，其水平则相应增高，而颅脑损伤患者在伤后12～24 h普遍处于应激状态的高峰［12］，因此血清Hcy水平在此期可呈现高峰。血清Hcy水平与脑损伤的相关性具有机制尚不明确，可能有以下原因:当脑组织损伤后，可引起ICAM-1、VCAM-1等细胞粘附因子表达上调，进而介导单核细胞、中性粒细胞与血管内皮细胞黏附，损伤内皮细胞后释放Hcy，其次单核细胞激活后可迅速增加Hcy的合成及释放，加之脑损伤后血脑屏障通透性增高，Hcy可进入循环中，引起循环中Hcy含量增高［11］。再次，临床及动物实验均已证实Hcy是急性时相如应激反应、炎性反应的反应物，但机体处于应激反应或炎性反应时，Hcy显著增高［12，13］。而循环中增高的 Hcy则能进一步诱发炎性反应、促使氧自由基生成，加重凝血功能紊乱等途径进一步损害脑细胞［14］。

综上所述，血清H-FABP及Hcy与中-重度颅脑损伤患者的近期预后密切相关，可能是患者近期预后不良的独立危险因素。此前的多数研究均集中在S100B和颅脑损伤患者的关系，证实了它们在血清中的浓度和颅脑损伤患者的病情和预后有关［15］。但是，S100蛋白亦在黑色素细胞以及脂肪组织中表达，降低了S100B作为颅脑损伤生物标记物的特异度，且多数医院临床中仍不使用S100B作为诊断患者颅脑损伤情况和判断患者预后的生物标记物［16］，因此，血清H-FABP及Hcy可在临床评估颅脑损伤患者预后作为很好的辅助补充，以供临床医师借鉴。但本研究存在诸多不足之处，如本研究病例样本量偏少，且来自单中心，存在诸多统计学偏倚。其次，临床实际的工作中，不能完全难免合并有冠心病、心力衰竭，以及合并有高血压、糖尿病等心血管危险因素的患者，此类患者均对血清 H-FABP及 Hcy造成一定影响。再次，血清H-FABP及Hcy并非颅脑损伤患者中的临床常规检测，实际应用中亦造成了诸多限制，因此，其与颅脑损伤患者病情及预后的关系还需进一步探讨。

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