对羟基苯乙酸-N，N- 二甲氨基甲酰甲酯合成工艺优化研究

麻纪斌，曲秦，翟帆，李宗霖，秦湫红

(陕西新药技术开发中心，陕西 西安 710075)

甲磺酸卡莫司他，化学名称为4-(4-胍基苯酰氧基)苯乙酸-N，N-二甲基氨基甲酰甲酯甲磺酸盐，是由日本小野药品株式会社开发的非肽类蛋白酶抑制剂［1-2］，1985 年1 月在日本以商品名Foipan 上市。临床用于缓解慢性胰腺炎急性症状。其合成是以对胍基苯甲酸盐酸盐和对羟基苯乙酸-N，N-二甲基氨基甲酰甲酯在一定条件下缩合，得卡莫司他盐酸盐然后将盐酸盐转化成甲磺酸盐制得［3-6］。本文主要进行了对羟基苯乙酸-N，N-二甲基氨基甲酰甲酯中间体的合成工艺正交优化研究，确定适合于生产的合成工艺。以对羟基苯乙酸、乙腈、氯代乙酰二甲胺、三乙胺为原料，经过反应制得对羟基苯乙酸-N，N-二甲基氨基甲酰甲酯，收率80%以上。

1 实验部分

1.1 材料与仪器

对羟基苯乙酸、乙腈、氯代乙酰二甲胺、三乙胺均为工业级。

Bruker ARX600 核磁共振仪;DW-1 无极恒速搅拌器;X-6 显微熔点测定仪;YR2001N 电子天平;U-3000 戴安高效液相色谱仪;DLSB-5/40 低温浴槽。

1.2 实验方法

在装有温度计和冷却回流管的2 000 mL 三口瓶中，加入对羟基苯乙酸和乙腈，搅拌至固体溶解，然后在冷浴冷却下将氯代乙酰二甲胺和三乙胺依次缓慢滴入体系中，滴毕升至室温继续搅拌1 h，加热反应。过滤出固体三乙胺盐酸盐用乙腈洗，合并滤液及洗液，减压蒸馏除去乙腈，得棕色粘稠物，强烈搅拌下加水，至固体完全析出，过滤，得对羟基苯乙酸-N，N-二甲氨基甲酰甲酯白色固体，收率为75%，熔点为102 ～105 ℃。用高效液相色谱分析纯度和核磁确认结构。

合成工艺路线如下:

2 结果与讨论

2.1 正交实验

单因素实验发现，反应温度、反应时间、物料比1(对羟基苯乙酸∶氯代乙酰二甲胺)及物料比2(对羟基苯乙酸∶三乙胺)对收率影响比较大。因此，选取反应温度、反应时间、物料比1、物料比2 等4 个因素进行正交优化实验，因素水平见表1，结果见表2，方差分析见表3。

表1 因素水平Table 1 Factors and levels

表2 正交实验结果Table 2 Orthogonal experimental results

由表2 可知，最佳合成工艺为A2B3C1D3，即反应温度60 ℃，反应时间12 h，物料比1 为1∶1.0，物料比2 为1∶1.5。合成产物收率较高，为80%以上。方差分析见表3。

表3 方差分析Table 3 Analysis of variance

由表3 可知，对羟基苯乙酸-N，N-二甲基氨基甲酰甲酯的合成各因素的主次顺序为B ＞D ＞C ＞A，时间对合成工艺有显著影响，反应温度和物料比对合成工艺影响不大。

2.2 工艺条件的验证

n(对羟基苯乙酸)∶n(氯代乙酰二甲胺)=1∶1.0，n(对羟基苯乙酸)∶n(三乙胺)=1∶1.5，反应时间12 h，反应温度60 ℃，进行重复验证实验，结果见表4。

表4 验证结果Table 4 Verification results

由表4 可知，3 次重复实验表明，优化后的合成工艺稳定可靠，收率及纯度明显提高。

2.3 典型实验

典型的实验方法:在有温度计的2 000 mL 三口瓶中，加入对羟基苯乙酸128 g(0.841 mol)和乙腈1 200 mL，搅拌至固体溶解，然后在冷却下将氯代乙酰二甲胺102 g(0.841 mol)和三乙胺180 mL(1.26 mol，128 g)依次滴加到体系中，升至室温(约25 ℃)继续搅拌1 h，最后加热至60 ℃反应12 h。过滤出固体副产物三乙胺盐酸盐并用乙腈洗3 次，合并滤液及洗液，减压蒸馏除去乙腈，得棕色粘稠物，强烈搅拌下加水500 ～600 mL，至固体完全析出，过滤，得对羟基苯乙酸-N，N-二甲氨基甲酰甲酯162.5 g，收率为81.5%，HPLC 纯度为98.9%，熔点为102 ～105 ℃(文献值105 ～106 ℃)。产物结构鉴定为1H NMR(600 MHz，DMSO-d)δ 9.28(s，1H，OH)，6.68 ～7.08(m，4H，Ar—H)，4.75(s，2H，OCH2)，3.59(s，2H，2CH2)，2.88(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)。和文献报道一致［3-4］。

3 结论

优化合成对羟基苯乙酸-N，N-二甲氨基甲酰甲酯的工艺条件为:n(对羟基苯乙酸)∶n(氯代乙酰二甲胺)=1 ∶1.0，n(对羟基苯乙酸)∶n(三乙胺)=1∶1.5，反应时间12 h，反应温度60 ℃，产率81%，纯度98%左右。该工艺收率较高，操作简便，适合于工业化生产。

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