重复经颅磁刺激治疗帕金森病患者运动功能障碍系统评价

韩 宇，承欧梅，谢 鹏，彭国光

（重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016）

重复经颅磁刺激治疗帕金森病患者运动功能障碍系统评价

韩 宇，承欧梅，谢 鹏，彭国光

（重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016）

目的系统评价高、低频重复经颅磁刺激（rTMS）对帕金森病（PD）患者运动功能障碍的疗效。方法通过计算机检索Pubmed、Cochrane图书馆、EMbase、Web of Science、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）等数据库中关于rTMS治疗PD患者运动功能障碍的随机对照试验（RCT）。截止时间设为2013年4月。由2名研究者根据纳入、排除标准筛选文献和提取数据，并相互验证。将统一帕金森病评定量表（UPDRS）中的运动功能评分（UPRDSⅢ）作为疗效的主要评价指标。结果经筛选纳入高质量RCT文献14篇，其中1篇英文文献无法直接提取数据，与作者邮件联系也未得到数据。因此，最终纳入RCT文献13篇用于meta分析，共601例PD患者。rTMS能显著改善PD患者运动功能障碍，差异有统计学意义[加权均数差（WMD）=-3.97，95%可信区间（95%CI）：-5.79～-2.16，P＜0.01]。高、低频rTMS均能显著降低UPDRSⅢ的评分，高频rTMS效果（WMD=-5.86，95%CI：-7.22～-4.50）优于低频（WMD=-2.66，95%CI：-4.17～-1.15）。结论PD患者接受rTMS治疗可有效缓解运动功能障碍。

经颅磁刺激； 帕金森病/治疗； 运动障碍； Meta分析

帕金森病（parkinson′s disease，PD）是一种多发于中老年期的、缓慢进展的神经系统变性疾病，在50岁以上人群中发病率约为2%[1]。虽然PD患者运动功能障碍的康复主要是使用药物治疗，但常因药物不良反应，如运动失调[2]等限制了其临床应用。因此，非药物的方法，如非侵入性脑刺激形式能否作为替代疗法已得到越来越多的关注。大量文献对重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治疗PD患者运动功能障碍进行了研究，但结果不一致。已有的meta分析文献对高、低频rTMS能否显著改善PD患者运动功能障碍的报道不一致，Elahi等[3]对2007年以前的临床试验进行meta分析发现，与对照组比较，高频rTMS有效，低频rTMS效果不明显；王丹等[4]对2010年以前的对照试验进行meta分析发现，高频rTMS有效，低频rTMS效果不明显；袁海等[5]对2010以前的对照试验进行meta分析发现，rTMS治疗PD有效；王朴等[6]对2010年以前的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）进行系统评价，但未进行meta分析，结果显示，高频rTMS效果不明显，低频rTMS有效。这些不一致的结果是由于其纳入文献包括非随机对照试验造成的。近年来，随着一些高质量的使用高频或低频rTMS治疗PD的RCT的出现，也迫切需要进一步的meta分析确定rTMS的疗效。本研究采用meta分析方法定量分析已有的RCT，客观评价高、低频rTMS治疗PD患者运动功能障碍的疗效，旨在为临床实际操作提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 通过计算机检索Pubmed、Cochrane图书馆、EMbase和Web of Science等外文数据库及中国知识基础设施工程（china national knowledge infrastructure，CNKI）、中国生物医学文献数据库（china biomedical literature database，CBM）等中文数据库，截止时间设为2013年4月。文献检索的英文检索词为Parkinson或PD与TMS或transeranial magnetic stimulation的组合；中文检索词为帕金森病与经颅磁刺激的组合。为避免遗漏相关文献，对会议摘要和纳入文献的参考文献进行检查。

1.2 方法

1.2.1 纳入与排除标准

1.2.1.1 纳入标准 （1）经颅磁刺激（研究组）与假经颅磁刺激（对照组）治疗PD的RCT；（2）评价疗效的指标为统一帕金森病评定量表（unified parkinson′s disease rating scale，UPDRS）中的运动功能评分（UPRDSⅢ）；（3）患者年龄大于18岁；（4）结果以±s表示。

1.2.1.2 排除标准 （1）对照组不是假经颅磁刺激；（2）使用同一数据资料的重复文献；（3）患者曾接受过rTMS治疗；（4）有癫痫病史或其他系统严重疾病者；（5）病例报道和系统评价。

1.2.2 文献质量评价 采用Cochrane协作网推荐的评估方法对纳入文献质量及方法学进行简单评估。评价内容主要包括涉及试验内部真实性的指标，如所用的随机方法是否正确、是否使用盲法（单盲或双盲）、是否说明失访或退出人数及理由、两组患者基线资料是否匹配等。纳入文献质量评价由2名研究者独立完成，并相互验证，达成一致后决定文献的纳入或排除。

1.2.3 数据提取 由2名研究者根据纳入、排除标准独立筛选所有候选文献，评估纳入文献质量并提取数据。筛选提取过程中产生任何争议，与第三方讨论解决。对不能直接提取所需数据的文献通过邮件与作者联系或查看引用该文献的文献中是否提及所需数据。数据提取：每组样本量、治疗前后UPDRSⅢ评分、纳入患者人口学和临床资料（性别比例、年龄、病程、Hoehn&Yahr分级）、rTMS参数（频率、强度、时间、次数、部位）等。如果没有报道标准差值，则利用系统评价员手册（Cochrane Handbook）中的方法根据文中提供的t值和可信区间（confidence interval，CI）求得标准差值。

1.3 数据处理 应用RevMan5.1软件进行数据分析。应用该软件中的I2和Q检验进行异质性检验，如果I2＜50%且P＞0.10，认为无异质性，选用固定效应模型；否则选用随机效应模型。如存在异质性且无法判断异质性来源者不进行meta分析，采用描述性分析。加权均数差（weighted mean difference，WMD）和95%CI作为计量数据的模型效应参数。采用漏斗图对潜在的发表偏移进行评估。

表1 研究组患者临床特征

2 结 果

2.1 文献筛选 最初检索到234篇文献，其中外文166篇，中文68篇。在纳入、排除标准基础上根据文章标题排除133篇，根据文章摘要排除62篇，根据全文排除25篇。最后纳入RCT文献14篇。其中英文9篇，中文5篇。所有步骤由2名研究者独立完成，筛选提取过程中产生的任何争议均经讨论解决。其中有1篇英文文献无法直接提取数据，与作者邮件联系也未得到数据。因此，最终纳入RCT文献13篇用于meta分析[7-19]，共601例PD患者。研究组患者临床特征见表1，研究组rTMS各项参数设计见表2。

2.2 meta分析结果 纳入13篇文献存在异质性（I2=50%，P=0.02），故采用随机效应模型。研究组患者UPDRSⅢ与对照组比较，差异有统计学意义（WMD=-3.97，95%CI：-5.79～-2.16，P＜0.01），见图1。

图1 meta分析结果

表2 研究组rTMS各项参数设计

2.3 亚组分析 由于异质性的存在会影响结果可靠性，因此，采用亚组分析探索异质性来源。13篇文献中使用低频rTMS（≤1.0 Hz）7篇，使用高频rTMS（＞1.0Hz）5篇，1篇采用三组设计方式，即低、高频rTMS组和对照组。因此，对8篇文献进行低频亚组分析，8篇文献不存在异质性（I2=39%，P=0.12），故采用固定效应模型。低频rTMS组PD患者运动功能障碍明显改善（WMD= -2.66，95%CI：-4.17～-1.15，P＜0.01），且无显著发表偏移。对6篇文献进行高频亚组分析，6篇文献不存在异质性（I2=4%，P=0.39），故采用固定效应模型。高频rTMS组PD患者运动功能障碍明显改善（WMD=-5.86，95%CI：-7.22～-4.50，P＜0.01），且无显著发表偏移，见图2。频率亚组分析结果表明，本研究中的异质性是由于rTMS的刺激频率引起的，高频rTMS对PD患者运动功能障碍的改善优于低频。而且，由于二者定量结果WMD的95%CI不重叠，差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.4 文献质量 13篇文献中明确说明了随机方法者11篇，未明确说明随机方法的中文文献2篇。所有文献均报道了失访人数并进行了意向性分析。纳入分析的13篇文献中采用盲法设计8篇（61.5%），其中英文7篇。

图2 亚组分析结果

3 讨 论

PD是一种常见神经系统退行性疾病，多发生于中老年人群，而且年龄越大，患PD风险越高。绝大多数研究表明，男性患病率较女性稍高。PD较高的致残率、患病率已受到医学界越来越多的关注。药物治疗是PD最基本的治疗手段，其中最常用药物为左旋多巴（L-多巴），其可以补充大脑组织中多巴胺的不足。但长期服用会造成诸多药物不良反应，如症状波动和运动失调等。rTMS作为一种治疗的选择手段，由于其无创性、可接受性好等优点已在PD治疗方面引起了广泛重视。目前，rTMS已试用于各类精神疾病、癫痫和PD的康复[20]。

本研究采用meta分析定量评估rTMS治疗PD的RCT文献13篇发现，rTMS能显著改善PD患者运动功能障碍（WMD=-3.97，P＜0.01），但存在中等程度异质性（I2=50%，P=0.02）。通过亚组分析发现，频率是引起异质性的原因。结果显示，高频rTMS疗效显著优于低频。尽管如此，并不意味着频率越高疗效越好，因为高频刺激与诱发癫痫有较高的相关性[19]。

高频rTMS（＞1.0 Hz）治疗PD的机制仍在探索中，可能与高频刺激能提高大脑皮质兴奋性，进而干扰脑功能活动有关[21]。本研究发现，高频rTMS组PD患者运动功能障碍明显改善（WMD=-5.86，95%CI：-7.22～-4.50，P＜0.01）。本研究结果支持了前人的假说：高频rTMS能调节PD患者脑中活动性低的脑区，并能产生显著的临床效应[22-23]；同时，本研究结果与先前的meta分析结果一致[3-4]，但可靠性更高。

低频rTMS（≤1.0 Hz）通过降低运动皮质区兴奋性，进而改善PD患者运动功能障碍[21]。目前，使用最低的频率为0.2 Hz，Shimamoto等[19]采用0.2 Hz rTMS对PD患者脑额叶区进行2个月的刺激后发现，与对照组比较，研究组患者UPDRS评分下降，运动功能得到改善。以前的meta分析研究表明，低频rTMS对PD患者运动功能障碍的疗效不明显[4，6]。但本研究通过meta分析结果发现，低频rTMS（≤1.0 Hz）也能显著改善PD患者运动功能障碍（WMD=-2.66，95%CI：-4.17～-1.15，P＜0.01）。造成二者结果不同的原因：（1）本研究纳入的文献均为RCT；（2）本研究纳入了更多、更新的高质量RCT文献。

尽管如此，由于影响rTMS疗效的参数还有刺激强度、刺激次数等，治疗PD患者运动功能障碍的最佳刺激方式可能还没有确定。因此，未来的研究应探讨如何设置rTMS的参数（频率、刺激部位、刺激强度和次数），从而使其临床疗效达到最大化。另外，rTMS治疗PD的疗效还与患者自身因素有关，曾有研究表明，患者激素水平可对rTMS疗效造成一定影响[24]。临床医生在应用rTMS治疗PD时应考虑患者个性特征，实现真正的个体化治疗，才能充分发挥其在治疗PD及神经科领域的应用潜能。

本研究仍存在几个局限性：（1）只纳入了中、英文文献，可能存在语种偏倚；（2）只分析了rTMS对PD的短期疗效，无法估计其中、长期疗效；（3）刺激部位的精确定位一直受到质疑[25]。未来的研究应利用神经导航技术对其进行改善[26]。总之，rTMS作为治疗PD的一种选择方式具有很好的临床应用价值，但其临床疗效尤其是长期疗效仍需更严格、随访时间更长的大样本RCT证实。

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A meta-analysis of dyskinesia of Parkinson disease patients treated with repetitive transcranial magnetic stimulation

Han Yu，Cheng Oumei，Xie Peng，Peng Guoguang
（Department of Neurology，First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

ObjectiveTo systematically evaluate the curative effect of high and low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）on Parkinson disease（PD）patients′dyskinesia.MethodsUsed computer to search randomized controlled trial（RCT）on PD patients treated with rTMS in Pubmed，Cochrane Library，EMbase，Web of Science，CNKI，and CBM. The deadline was set to April，2013.2 researchers screened references and extracted data on the basis of inclusion and exclusion criteria，and did mutual verification.Used UPRDSⅢin unified parkinson disease rating scale as major assessment criteria of curative effect.ResultsIncluded 14 high quality RCT references after screening.1 English reference could not directly extract data.Contacted with the author via E-mail and still did not get the data.Therefore，there were eventually 13 RCT references used for meta-analysis and 601 PD patients in total.rTMS could remarkably improve PD patients′dyskinesia，differences showing statistical significance（WMD=-3.97，95%credibility interval：-5.79--2.16，P＜0.01）.High and low frequency rTMS could both remarkably lower UPRDSⅢscore.High frequency rTMS′effect（WMD=-5.86，95%credibility interval：-7.22--4.50）was better than low frequency rTMS′（WMD=-2.66，95%credibility interval：-4.17--1.15）.ConclusionrTMS can effectively relieve PD patients′dyskinesia.

Transcranial magnetic stimulation； Parkinson Disease/therapy； Movement disorders； Meta-analysis

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.11.004

：A

：1009-5519（2015）11-1609-04

2015-04-03）

国家自然科学基金面上项目（81471334）。

韩宇（1970-），男，山东临沂人，神经病学硕士研究生，主要从事脑血管疾病、帕金森疾病的相关研究；E-mail：hany96@163.com。