中药抗肾间质纤维化的研究进展

田 锋 张 彤 李淑菊

（黑龙江省中医药科学院·150036）

肾间质纤维化（renal interstitial fibrosis，RIF）是指由多种原因引起的肾间质成纤维细胞增生和细胞外基质成分在肾间质内过度沉积。肾间质纤维化是多种病因导致慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD) 进展至终末期肾病的最后共同途径。研究发现，肾小球硬化和肾间质纤维化都可使CKD 发展为肾功不全。但肾功能的减退，与肾间质纤维化的程度关系更为密切[1]。因此研究肾间质纤维化的发生机制及其防治方法已成为肾脏病学研究的热点之一。目前西医在防治肾间质纤维化尚未取得突破性进展，于此同时中医药学者在肾间质纤维化的防治方面进行了大量的研究并取得可喜的成果。笔者仅就肾间质纤维化的发病机制及中药治疗的研究进展作一综述。

1 肾间质纤维化的发病机制

1.1 肾小管上皮细胞-肌成纤维细胞转分化（TEMT）与肾间质纤维化

肾脏损伤病理过程中，肾小管上皮细胞(TECs)可以转分化为成纤维细胞，这一过程被称为TEMT[2]。TECs 在转化生长因子（TGF-β）的刺激下，出现α-SMA 的表达发生TEMT。产生大量的纤维连结蛋白（FN）和胶原，造成细胞外间质（ECM）增多，从而导致肾间质纤维化的发生与发展。

1.2 生长因子与肾间质纤维化

TGF-β 是公认的最重要的致纤维化因子[3]。TGF-β 是众多致纤维化因子中最主要的启动肾小管上皮细胞-间充质细胞转分化（TEMT）生长因子。目前研究认为TGF-β1 是TGF-β 三个亚型中治疗肾纤维化最有益的靶点。在肾间质纤维化发生发展中TGF-β 有主要以下几方面作用：①激活基质降解抑制酶如（TIMPs）和纤溶酶原激活物抑制剂(PIA) 介导并刺激ECM 积聚。②抑制基质降解酶的活性，如基质金属酶（MMPs）和纤溶酶原激活物(PA)从减少ECM 正常的降解。③诱导肾小管上皮细胞转分化可以产生大量ECM 的肌成纤维细胞。PDGF （血小板衍生生长因子）是 TGF- β、CTGF(结缔组织生长因子)等的上游因子,除自身的致纤维化作用外,可通过刺激 TGF- β、CTGF 表达间接促使细胞增生,促进细胞外基质积聚和抑制基质降解[4]。众多细胞生长因子共同促进肾间质纤维化的进展和发展。

1.3 细胞外基质与肾间质纤维化

ECM 在肾间质的过度沉积和ECM 降解受抑制是导致肾间质纤维化的重要原因[5]。MMPs 是体内重要的ECM 降解系统，而TIMPs或PIA 的过度表达有利于ECM 成分聚集，促进肾间质纤维化。

由此可见TEMT 的发生发展，细胞生长因子特别是TGF-β的作用及细胞外基质在肾脏过度沉积，三者相互作用共同参与肾间质纤维化的进行。

2 单味中药及其有效成分提取物抗肾间质纤维化的研究

2.1 川芎

川芎嗪是中药川芎的有效成分之一，属酰胺类生物碱类，化学结构为四甲基吡嗪，具有扩张血管，抑制血小板聚集，改善微循环和减轻组织缺氧性损害，抗细胞凋亡以及抗组织纤维化的作用。李健芝等[6]通过单侧输尿管结扎法（UUO 模型）诱导肾间质纤维化的动物实验观察到川芎嗪通过下调MMP-9、TIMP-1 表达可延缓肾间质纤维化发生及发展。陆敏等[7]通过动物实验研究发现川芎嗪可通过降低肾组织中TGF-β1 含量及恢复因降解而减少的Smad 7 以及其转录共抑制因子（SnoN）蛋白的水平来阻断肾间质纤维化的发生与发展。

2.2 丹参

丹参抗肝纤维化作用已被动物实验和临床研究所证实[8]。孙兴旺等[9]发现,丹参的提取物丹参酮IIA 可抑制肾成纤维细胞增殖,降低细胞内胶原合成率。

2.3 红花

赵玉庸等[10]在实验中发现，红花能抑制c-fos 基因表达，并能抑制TGF-β1，TGF-β1mRNA 的表达。研究认为红花不仅改善血液循环,还能减轻肾小管间质纤维化。

2.4 莪术

杜兰萍等[11]通过莪术煎剂对UUO 大鼠动物实验模型研究发现莪术可能通过影响高凝状态促进ECM 降解,减少CDS+T细胞浸润和影响TGF-β 等细胞因子的产生,防止或减少了ECM 过度积聚,从而影响肾间质纤维化的进展。

2.5 黄芪

邓英辉等[12]通过动物实验观察到黄芪注射液具有明显的抗肾间质纤维化作用,这种作用可能与其抑制TGF-β1 表达,阻止肾小管上皮细胞转分化,抑制HSP47 表达,减少胶原及ECM 合成有关。郭鹏等[13]的研究显示,黄芪多糖可以显著抑制糖尿病肾病大鼠肾小管上皮细胞TGF-β1 的过度表达,减轻ECM 的过度堆积和肾纤维化程度。

2.6 冬虫夏草

袁继丽等[14]认为，冬虫夏草抗肾纤维化的作用机制主要体现在减轻炎性细胞浸润加抑制免疫复合物沉积；抗氧化；调节免疫；促进RTEC 增生；抑制肾小球系膜细胞增殖等。程庆乐等[15]通过动物实验研究发现冬虫夏草可以降低 5/6 部分肾切除大鼠慢性肾衰竭模型血尿素氮及肌酐水平，并可显著减轻模型大鼠肾小球肥大及肾组织炎症与ECM 沉积。

2.7 大黄

大黄有泻热毒、破积滞、行癖血之功效。主要含有蒽醌类泻下成分[16]。研究发现大黄素通过抑制细胞DNA 合成,延迟细胞周期的进程，抑制了细胞增殖,促进其凋亡，延缓了肾间质纤维化的进程。

3 中药复方制剂抗肾间质纤维化的研究

3.1 黄芪当归合剂

黄芪当归合剂是北京大学肾脏病研究所在传统的“当归补血汤”基础上改良的中药复方制剂，在对大鼠嘌呤霉素慢性肾病模型的研究中发现它可减轻肾小球硬化和肾间质纤维化的程度,并已证实其在延缓肾间质纤维化病变方面与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)有相似的效果[17]。孟立强等[18]进一步在UUO 模型中,研究发现黄芪当归合剂的肾保护作用。其作用在病变早期开始,主要表现为减少炎症细胞反应和TGF-β1 表达分泌,随后可减少肾脏固有细胞转分化并减轻肾间质纤维化,进而改善肾功能。

3.2 温脾汤

李玉等[19]通过观察温脾汤抗5/6 肾切除大鼠造成肾纤维化的作用。研究发现与模型组比较,温脾汤能显著减低模型大鼠血清肌酐(P＜0.05)、尿素氮(P＜0.05)水平及24h 尿蛋白(P＜0.01)，降低肾比重，抑制残余肾脏的代偿性肥大，减轻肾小球硬化及肾间质纤维化程度。其研究认为温脾汤有抗肾纤维化和保护肾脏的作用。

3.3 肾衰泄浊丸

刘娜等[20]通过实验研究观察肾衰泻浊丸对腺嘌呤致肾间质纤维化大鼠的TGF-β1/Samds 信号转导通路的影响，研究发现肾衰泻浊丸能改善肾小管，间质病理变化，减少肾间质纤维化面积； 降低 TGF-β1，Samds2/3 的表达，推测肾衰泻浊丸可能是通过下调KTGF-β1，Samds2/3 的表达，从而抑制了TGF-β1 信号向细胞核内转导的通路，这可能是其延缓肾间质纤维化进展的机制之一。

3.4 肾康注射液

乔颖进等[21]综合细胞学实验及动物实验研究结果证实肾康注射液可能通过下调TGF-β1，CTGF 的表达而抑制ECM 的合成，并下调纤溶酶原激活物抑制剂-1，金属蛋白酶组织抑制剂-1 的高表达而促进ECM 的降解从而起到抗肾间质纤维化的作用。

3.5 虫草肾茶颗粒

马晓鹏等[22]通过动物实验发现虫草肾茶颗粒可以部分降低单侧输尿管结扎引起的肾组织NF-kb 的表达，并能明显下调CTGF 表达水平，从而部分抑制肾间质纤维化的发生达到保护肾脏功能作用。

3.6 三七复方

苏白海等[23]研究证实三七总皂甙能抑制肾小管上皮细胞转分化，有效改善肾脏纤维化。大量临床实践证明复方较单味药能更有效地对肾间质纤维化的多靶点进行干预[24]。在此基础上谢席胜，左川等[25]通过动物实验观察三七和引经药物介导的三七复方对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化及肾靶向作用的影响。研究发现三七及三七复方对梗阻肾脏胶原的增加有显著的抑制作用。结合病理学改变此研究表明三七及三七复方有抗肾间质纤维化的作用明显。综上，笔者认为中药及中药复方制剂治疗慢性肾间质纤维化将有更大的成果和进展。

4 讨论

肾间质纤维化发病机制错综复杂，是一个多渠道多环节且不可逆的进展过程。目前研究显示单一靶点对其进行干预的效果尚不够理想，需从多靶点的角度入手而发现新的治疗手段。而中医辨证辨病相统一，整体治疗的思路，药物功效及配伍理论将会突显原来越广阔的视野及空间。中医理论认为肾间质纤维化的病机主要是虚、瘀、痰湿和浊毒。根据中医理论着手对补益药，活血药，化湿药，解毒药亦做过大量实验，并验证诸如黄芪、虫草、红花、丹参、大黄等单味药，黄芪当归合剂、肾衰保肾汤、归脾汤、肾康注射液等复方制剂均有一定治疗肾间质纤维化的作用。如前所述，肾间质纤维化几乎是各种肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同途径和主要病理基础。肾间质纤维化的发生机制主要表现为细胞外基质的过度沉积。现代药理研究发现多种单味中药及提取物和复方制剂均有抗肾间质纤维化作用。笔者相信，在防治慢性肾脏病上，中医药将会越来越有所作为。

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