子宫韧带的损伤机制及手术治疗在盆底功能障碍性疾病中的作用

陈倩倩，卢媛，尧良清

盆底功能障碍性疾病包括盆底器官脱垂（pelvic organ prolapse，POP）和压力性尿失禁（stress urinary incontinence，SUI），是老年妇女较常见的疾病，且随着年龄的增长会逐渐加重，严重影响中老年女性的健康和生活质量。子宫附属韧带属于盆底上层支持结构，悬吊、支持盆底器官组织，如果子宫附属韧带发生病变，将导致盆底悬吊支持结构薄弱，从而参与了盆底功能障碍性疾病的发生。目前研究表明，子宫附属韧带对于悬吊、支持盆底的组织器官，如子宫、阴道、膀胱、直肠等具有重要作用，提示子宫附属韧带在盆底功能障碍性疾病的发生、发展、治疗中可能有一定的作用。研究子宫附属韧带的损伤机制和手术治疗在盆底功能障碍性疾病的作用，可为揭示盆底功能障碍性疾病的病因、探索新的防治方法提供理论依据。POP发生机制的研究多集中在细胞外基质（extracellular matrix，ECM）成分的改变，包括胶原含量的减少、成分比例的变化、降解的增加等[1]。有研究认为POP患者ECM可能发生了重塑，遗传因素、妊娠、分娩、衰老、激素、结缔组织疾患等是基于流行病学的病因[2]。阴道及其支持韧带中结缔组织的损伤主要见于其本身组织成分的改变和外力的影响使其机械断裂。

1 子宫附属韧带的解剖结构

子宫附属韧带在维持子宫正常位置及盆底正常功能中起重要作用，一旦其功能损伤或位置发生改变，大多数将会导致盆底功能障碍性疾病的发生。子宫的4条附属韧带：阔韧带、圆韧带、主韧带、宫骶韧带是支持阴道的主要韧带。子宫阔韧带位于子宫两侧，为冠状位的双层腹膜皱襞，上缘游离，下缘和外侧壁分别与盆底和盆侧壁的腹膜移行，包裹卵巢、输卵管、圆韧带，可限制子宫向两侧移动。子宫圆韧带呈圆索状，长12～14 cm，起自子宫角，输卵管附着部的前下方，在子宫阔韧带内弯向盆侧壁，到腹壁下动脉外侧，经深环入腹股沟管，出浅环附着于阴阜及大阴唇皮下，是维持子宫前倾的主要结构。子宫主韧带又称子宫颈横韧带，位于子宫阔韧带基底部，由结缔组织和平滑肌纤维构成，呈扇形连于子宫颈与盆侧壁之间，由结缔组织和平滑肌纤维构成，有固定子宫颈、维持子宫在坐骨棘平面以上的作用。宫骶韧带从宫颈和宫体的两侧向后，经直肠两侧，附着于骶骨前面，向后上方牵引子宫颈，防止子宫前移，维持子宫前屈，主要由平滑肌、盆腔脏器自主神经、混合结缔组织和血管组成。子宫的4条附属韧带在维持子宫正常位置中起到不可缺少的作用，任何一条韧带的损伤都可能导致盆底力学的失衡，最终导致盆底功能障碍。

2 子宫韧带损伤的机制

子宫韧带的损伤机制大致分为2种：一种是由于自身年龄、激素、机械牵张力的影响，导致韧带自身的组成成分发生变化，以致其力学作用减弱；另一种是由于外界机械损伤，包括外伤、手术离断等，使其附着位点断裂或位置改变，导致其物理力学作用发生改变。

2.1 子宫韧带自身组成成分的变化 对子宫韧带组成成分的改变，目前研究多指向Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）、金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor of matrixmetalloproteinases，TIMPs）等 ECM 成分的改变[3]。胶原是一种由多种糖蛋白分子组成的大家族，是构成ECM结构的蛋白质，而MMP是降解ECM的主要蛋白酶，其中MMP-1是调节Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白代谢的主要酶。有研究表明，MMP-1对POP可能有一个中间介导作用[4]。研究发现，盆底支持组织中的韧带和盆底筋膜主要是由Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白组成[3]。Ⅰ型和Ⅲ型胶原是子宫韧带结缔组织的主要成分，Ⅰ型胶原是成熟组织中胶原的代表，在维持结缔组织支持力中起着非常重要的作用，而在应激与创伤修复初期不如Ⅲ型胶原的变化明显，组织愈合后逐渐代替Ⅲ型胶原居主导地位。Ⅰ型胶原与张力有关，硬度较大，直径较粗；Ⅲ型胶原直径较细，与组织弹性有关。Ⅰ型胶原蛋白含量减少或Ⅰ/Ⅲ型比例改变均会引起组织弹性降低，脆性增加，易于断裂。

有学者认为，胶原纤维的改变与外界牵张应力的变化有关，机械力破坏了细胞骨架及其与ECM间的力平衡，为建立新的平衡，出现旧胶原（Ⅰ型胶原）的降解和新胶原（Ⅲ型胶原）的合成。由于盆底组织所受应力大小的变化，盆底细胞会积极地重塑基质以适应应力的变化，ECM处于动态平衡状态。但是破坏性应力也可以是致死性的，Ewies等[5]在对非POP患者子宫骶韧带的拉伸实验中采用了21%的应力，发现骨架重构蛋白和ECM重塑基因的改变及细胞陆续死亡。细胞的这种变化可能与某些基因表达的变化有关。有研究报道，在POP患者盆底结缔组织中弹性纤维表现为弹性蛋白、锁链素水平降低，亮氨酰氧化酶 1（LOXLl）和纤维蛋白 5（fibulin-5）的表达下降，导致弹性纤维成熟障碍[6]。而Tseng等[7]指出线粒体、核糖体蛋白编码基因的表达上调，细胞周期和凋亡相关基因的表达也上调。遗传因子可能是通过调节细胞周期和凋亡来调控胶原蛋白的代谢，从而导致POP及SUI的发生。有研究发现POP患者的细胞周围胶原纤维直径较无POP患者明显增大，且见散在较大间隙[8]；胶原的这种变化还与静脉曲张、腹股沟疝、脐疝、心脏瓣膜关闭不全等有关[9]。

另外，细胞坏死及线粒体膜损伤，主要表现为平滑肌束弥漫性萎缩、断裂不整，是致死性细胞损伤的关键环节，平滑肌细胞的超微结构改变导致细胞不可逆的损伤，细胞功能下降甚至丧失，从而导致POP和SUI的发生[10]。有研究发现POP患者子宫骶韧带及主韧带中不成熟的微血管内皮细胞团聚集，细胞肿胀、不连续，胞质增多；而新生的微血管从功能上无法代偿原组织血管病变导致的血流灌注不足及组织缺氧，从而加重了平滑肌损伤，进一步参与了POP及SUI的发生和发展[11]。

2.2 子宫韧带外界机械损伤 子宫韧带的外界机械损伤主要见于手术损伤。子宫全切术是治疗子宫疾病最常用的手术方式之一。据估计，全世界每年的子宫全切术在500万例以上，由于子宫全切术时子宫阔韧带、宫骶韧带、主韧带、圆韧带被离断，造成盆底继发损伤，破坏了盆底支持组织的完整性，使得盆底支持力量减弱，导致阴道穹窿脱垂和盆腔器官功能障碍性疾病发生率升高[12]。有研究发现，子宫切除术后的女性更容易发生Ⅱ度以上的POP，且后盆腔脱垂发生率明显高于前盆腔脱垂[13]。子宫全切术切除宫颈的同时，不仅切断位于盆底中心位置的子宫主韧带和子宫骶韧带，而且还切断圆韧带、阔韧带，同时推开膀胱和直肠，直接改变其相互之间紧密的解剖学关系和其间局部的神经分布，改变了盆底的整体结构与生理状态[14]。

3 子宫韧带损伤的手术治疗

子宫韧带的损伤主要表现为盆底功能障碍，如子宫及阴道脱垂，治疗该类疾病的方法众多，手术是治疗子宫及阴道壁脱垂的主要方法。常用的手术方式为全子宫切除及经腹、经阴道修补，但是子宫全切术、阴道壁修补术后复发病例较多。众所周知，阴道穹窿膨出患者经腹、经阴道行修补术后复发并再行手术治疗的比例较高，有的患者甚至反复手术3～4次。这种现象可能与手术后盆底各器官未能达到术前力学平衡有关。

Summers等[15]和 Lowder等[16]的研究显示，50%的前盆腔支持来自于阴道顶端，顶端复位可解决55%的前壁膨出和30%的后壁膨出，顶端复位有利于改善阴道前、后壁膨出。有学者认为对生殖器官脱垂的治疗应是阴道支持结构的加固，而不是子宫切除[17]，在子宫切除术后，将阴道穹窿缝合到骶棘韧带上，向上提拉阴道穹窿至坐骨棘水平上方，变相加固宫骶韧带，从而预防复发，在保证术后较低复发率的同时，可以维持阴道正常的长度，术后可以使患者恢复正常的性生活[18]。一项调查表明骶棘韧带悬吊术获得了很高的长期满意度[19]，应用网片将阴道穹窿固定于骶骨上，模拟子宫骶韧带的加固，其对阴道穹窿膨出的治愈率为90%～100%[20]。有研究评估了2～4根不可吸收缝线缝合每侧子宫骶韧带悬吊阴道顶端的方法，顶端脱垂复发率为1%，前、后壁复发率为4.5%[21]，Wheeler等[22]报道的双侧子宫骶韧带单针缝合99例，随访23.1个月，成功率也达到了100%。经阴道后路悬吊术在会阴和阴道穹窿之间插入一个8 mm的聚丙烯吊带，这一人造的新“韧带”使萎缩的宫骶韧带得到加固。此手术对POP症状的治愈率为91%[23]。有研究发现Kurt圆韧带固定术（把圆韧带固定于腹直肌筋膜上）可以取得与传统术式相同的结果[24]，可能复发率更低。

鉴于子宫切除术时破坏了子宫附属韧带的正常作用，使盆底功能受到严重影响，在子宫非器质性病变中，特别是子宫脱垂患者中，有学者认为子宫在生殖器官膨出中只是一个被动的角色，所以切除子宫对生殖道膨出性疾病的修复无任何意义[25]，修复重点应放在子宫的解剖复位以达到功能复位，而子宫韧带的加固则是工作的重点之一，如何加固韧带使子宫达到解剖、功能复位成为又一研究重点。有研究认为，仅针对区域性盆腔缺陷采取局部盆底重建手术，在术后短期内可出现术前非盆底功能障碍区域的盆底功能障碍[26]。针对局部盆腔的缺陷，对相应缺陷部位进行修复，往往在局部修复后，由于人体的直立行走，使盆腔器官在重力作用下，可导致术后原先完好的盆底区域发生新的功能缺陷，而影响手术整体效果。全盆底网片的产生使得盆底重建得以实现，全阴道网片（total vaginal mesh，TVM）[27]应运而生，目前最常用的是近似“非”字形的Prolift聚丙烯纤维网片[28]。据报道Prolift全盆底重建手术疗效肯定，复发率仅3.5%，但是由于网片属于植入手术，网片植入手术的侵蚀感染率在4.5%，若合并糖尿病，其网片侵蚀、感染率增加3.6倍[29]。组织固定系统（TFS）的问世极大地减少了网片的应用、侵蚀及远期并发症[30]。2008年和2010年美国食品和药品管理局（FDA）发出2个关于TVM治疗POP的警告，使TVM手术受到巨大挑战，临床医生及相关研究人员开始重新着眼于自体组织修补。

4 结语

目前研究表明：Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、MMP、TIMP等ECM成分的改变、比例的变化是盆底结缔组织分子变化的主要因素，胶原基因表达和外界应力的变化等是导致胶原蛋白分子变化的主要原因，但是导致分子变化的机制以及如何在分子水平修复此类胶原蛋白仍未见详细报道。

子宫附属韧带在维持子宫正常位置及盆底正常功能中起着重要的作用，一旦其功能损伤或位置发生改变，大多数将会导致盆底功能障碍性疾病的发生。正常盆底器官之间存在力学平衡，一旦由于各种原因打破这种平衡，将导致盆底功能障碍的发生，目前韧带的损伤主要见于手术损伤，手术修补成为此类损伤的主要治疗方法，但是术后复发率较高。近年学者们通过宫骶韧带固定、网片修补、盆底重建等方法进行改良手术治疗，均收到较好的近期治疗效果，但是远期效果尚未有明确报道，对如何恢复盆底器官正常的力学平衡缺乏力学依据。因此有必要研究盆腔各器官组织在整体的力学平衡中所起的作用，并根据不同组织作用的大小进行不同程度的修补，以恢复到正常的平衡。

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