自身炎症综合征的研究进展

孙婧 弓娟琴

自身炎症综合征的研究进展

孙婧 弓娟琴

自身炎症综合征是一组遗传性复发性非侵袭性炎症性疾病，临床特点为反复发热、关节痛及皮疹，但无自身抗体及反应性T淋巴细胞增多。目前研究认为，常染色体基因突变是该类疾病发病的主要原因，由其引发细胞因子和炎症信号的异常导致一系列自身炎症反应的发生。虽然对该类疾病目前尚缺乏理想的诊疗方法，但免疫抑制剂及生物制剂已取得了一定疗效。

诊断；临床方案；自身炎症综合征

自身炎症综合征（auto-inflammatory syndrome），又称自身炎症发热综合征、遗传性周期发热综合征，是一组遗传性复发性非侵袭性炎症性疾病，特点为炎症性反应物质升高，但无自身抗体及自身反应性T淋巴细胞增多［1］。临床上多表现为反复发作的发热、关节痛、皮疹、关节炎等症状［2］。主要包括以下9种疾病：①肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征（TRAPS）；②家族性地中海发热（FMF）；③高IgD周期性发热综合征（HIDS）；④Blau综合征；⑤Muckle-Wells综合征；⑥家族性冷自身炎症综合征/家族性冷荨麻疹综合征；⑦新生儿多系统炎症性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征；⑧化脓性无菌性关节炎伴坏疽性脓皮病和痤疮综合征；⑨慢性复发性多灶性骨髓炎/Majeed综合征。其中⑤、⑥、⑦又被合称为相关自身炎症综合征（CIAS1）或相关周期热综合征（CAPS）［1］。

1 病因及发病机制

1.1 FMF：是最常见的自身炎症综合征，由Janeway和Mosenthal于1908年首次报道，因大多数病例在地中海地区，命名为“家族性地中海热”，1997年法国FMF研究联盟发现并证实，该疾病是一种常染色体隐性遗传病，由位于16号染色体短臂（16p13.3）上的致病基因MEFV发生错义突发所致［3］。该基因编码的pyrin蛋白的N端有一称为pyrin的结构域，是参与细胞凋亡的4个结构域之一（死亡结构域DD、死亡效应结构域DED、caspase激活和募集结构域CARD），该系统中有一个重要蛋白称为ASC蛋白，该蛋白既有pyrin结构域又有CARD结构域，当炎症刺激时，ASC通过胱冬酶原1与CARD的相互作用，导致白细胞介素（IL）1β和细胞凋亡抑制因子的产生。pyrin也可通过胱冬酶原1与CARD竞争性结合ASC，从而抑制产生IL-1β并允许正常的细胞凋亡。由于FMF患者pyrin有缺陷，不能与ASC很好的结合，导致IL-1β及细胞凋亡抑制因子的产生，临床上出现浆膜炎、滑膜炎等全身炎症反应［4］。

1.2 TRAPS：是一种常染色体显性遗传病。1999年McDermott等发现该疾病由位于12p13.3染色体上编码p55的肿瘤坏死因子受体（TNFR1）基因TNFRSF1A突变所致，因此将其命名为TRAPS［5］。Turner等［6］提出TRAPS可能的3种发病机制。一是“受体脱落假说”，通常脱落的TNFRl可抑制TNF的作用，TNFRl基因突变则引起结合在细胞膜上的TNFRl清除障碍，致使血清中脱落的TNFR1水平下降，对TNF的抑制作用减弱，进一步导致持续性的炎症反应。二是配体独立信号假说，研究表明，杂合子T50M和C33Y突变可导致细胞表面TNFR1信号直接激活核因子（NF）κB，或通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径引起下游的级联炎症反应。三是细胞内受体转运缺陷假说，C73R突变常导致TNFR1持续存在于高尔基体储存池中，诱导细胞内的促炎症细胞因子的产生引发炎症反应。

1.3 HIDS：是一种以周期性发热为特点的常染色体隐性遗传病。1984年由van der Meer等［7］发现于荷兰一个家族，临床上有类似FMF的症状，但伴有血清IgD升高，故将其命名为HIDS。1999年发现位于染色体12q24上编码甲羟戊酸激酶的基因突变导致了该病，最常见的突变点位于V3371，此处的缬氨酸被异亮氨酸取代，导致重组的人甲羟戊酸激酶的稳定性和催化活性下降。致使甲羟戊酸聚集以及类异戊二烯减少引起IL-lβ分泌增加，导致过度炎症反应的发生。Chen等［8］的研究表明，血清中的高IgD通过与嗜碱性粒细胞和肥大细胞结合，诱导产生IL-4、IL-3等细胞活化因子，也可诱导产生C反应蛋白等炎症介质导致炎症反应的发生。研究推测，突变可能通过改变抗原提呈细胞表面的B7糖蛋白而影响免疫反应及免疫抑制的平衡导致反复的炎症反应［9］。

1.4 Blau综合征：是一种常染色体显性遗传的系统性肉芽肿病。由位于16号染色染色体上的（16q12）CARD基因突变所致。CARD基因编码NOD2，表达于单核细胞的细胞质中，有3个结构域组成，CARD、NOD和LRR。NOD2识别革兰阴性菌胞壁酰二肽和阳性细菌细胞壁的肽聚糖，通过CARD分子与RICK相互作用，导致核转录因子NF-κB活化。推测CARD基因突变为一种功能获得性突变，NOD2异常表达可导致NF-κB活化域值降低，轻度刺激或无刺激即可导致NF-κB活化，从而抑制细胞凋亡，导致炎症反应持续存在［10］。

1.5 CIAS1：包括 Muckle-Wells综合征、家族性冷自身炎症综合征及慢性婴儿神经皮肤关节综合征，均为常染色体显性遗传。2001年发现在1q44染色体上编码Cryopyrin的基因CIAS1与家族性冷自身炎症综合征和Muckle-Wells综合征相关，故命名为Cryopyrin相关周期热综合征［11］。Cryopyrin识别细菌RNA后可激活IL-1β，并通过Toll样受体介导促进IL-18分泌，发挥抗病毒和抗肿瘤作用。CIAS1基因突变可导致Cryopyrin蛋白的NOD结构域异常，进而引起IL-1β和IL-18的分泌增加，导致临床上出现周期性发热的特点［12］。Cryopyrin也可通过caspase-1活化介导IL-1的释放，CIAS基因突变导致caspase-1的过度激活介导IL-1的持续释放，同时也可通过NF-κBT 途径产生过多的 IL-6［13］。

1.6 化脓性无菌性关节炎伴坏疽性脓皮病和痤疮综合征：是一种罕见的常染色体显性遗传病，由编码CD2结合蛋白的PSTPIP-l（脯氨酸/丝氨酸/苏氨酸磷脂酶反应蛋白1）基因突变引起。PSTPIP-1是细胞骨架相关蛋白适配器，主要调节T细胞的活化和IL-1β的分泌，目前认为，突变导致编码的PSTPIP-1蛋白的构改变，破坏其与PEST磷酸酶结合，导致突变蛋白过度磷酸化，进而与pyrin的亲和力增加，触发ASC聚集和caspase-1活化，产生大量的IL-1β引发炎症反应［14］。

1.7 慢性复发性多灶性骨髓炎/Majeed综合征：是一种常染色体隐性遗传病。目前认为，本病为LPIN2（脂质2）基因突变所致。LPIN基因主要编码Lipin2蛋白，主要表达于中性粒细胞和骨髓细胞，在脂质代谢中起磷酸酶的作用，推测其可能参与有丝分裂及促进中性粒细胞凋亡。Lipin2蛋白表达异常或缺失可扰乱天然免疫，导致异常炎症反应及细胞生成异常，也可能对单核细胞和巨噬细胞诱导的促炎症信号传导起负性调节作用［15］。

2 临床表现、诊断及治疗

2.1 FMF:最常见的临床表现为反复发作的间断发热、腹膜炎、关节炎、肌痛、皮疹等症。丹毒样红斑是皮肤损害的特征性表现，临床表现为边境清楚的红斑，局部皮温升高、肿胀、有触痛，皮损多发生于单侧下肢，常位于膝关节和踝关节之间，因伴有肿胀和压痛，常被误诊为蜂窝织炎，但抗生素治疗无效。3%～11%的患者可出现过敏性紫癜。淀粉样变性多发生在未经治疗的患者，且多为AA型（蛋白源性淀粉样物质）。

一项对土耳其170例患者和141例健康儿童的研究结果显示，发热（体温38℃）、腹痛、胸痛、关节炎家族史，5项标准中至少存在2项，则可诊断为FMF。目前公认的治疗FMF的首选药物为秋水仙碱，＞ 12岁的患者秋水仙碱剂量为每日1.0～2.4 mg，分1～2次服用，长期应用可减缓肾淀粉样变的进展和肾小球的不可逆性损害。间断发热可采用非甾体抗炎药控制症状。难治性FMF及不能耐受秋水仙碱治疗的患者可选用长效IL-1抑制剂［16］。其他治疗方案包括α干扰素、沙利度胺及肿瘤坏死因子抑制剂等［17］。

2.2 TRAPS:临床表现为反复发作的发热、肌痛、皮疹、关节痛、腹痛和结膜炎，最常见和最显著的皮肤表现是离心性痛性游走性红斑，可与肌痛受累域重叠。红斑常累及一个区域，局部皮温高，压之褪色，大小约1～28 cm，偶尔可累及两个区域［18］。极少部分患者有荨麻疹、全身性红色斑块和斑点等。最为严重的并发症为继发性淀粉样变性，其中肾脏淀粉样变最为常见，蛋白尿是最早的症状［19］。

目前推荐的治疗方案为泼尼松每日1 mg/kg晨起顿服，7～10 d后逐渐减量，同时服用非甾体抗炎药减轻症状。依那西普25 mg皮下注射，每周2次，可减少TRAPS的发作频率和发作时间，同时减少糖皮质激素的用量及不良反应。IL-1受体拮抗剂阿娜白滞素（anakinra）100 mg/d皮下注射已证实对急性发作期及预防淀粉样变有效［20］。

2.3 HIDS:临床表现为全身淋巴结肿大、腹部不适、多关节疼痛、口腔溃疡或皮疹、血清IgD及IgA升高等［18］。皮肤表现呈多形性，可见红斑、丘疹、风团、红色结节，部分患者可出现紫癜，小部分患者在口腔和外阴可有痛性阿弗他溃疡。皮损组织病理检查提示血管炎改变。典型的HIDS患者，尿中的甲羟戊酸在发作时可轻度升高。

HIDS的诊断主要基于临床表现、高血清IgD浓度、甲羟戊酸激酶低活性及甲羟戊酸激酶基因分析。该病目前尚无有效的疗法。辛伐他汀通过减少HMG-CoA还原酶抑制甲羟戊酸的生成及炎症反应，但在国际多中心研究的103例患者中，采用辛伐他汀治疗的18例患者中12例无效［21］。IL-1拮抗剂（阿娜白滞素100 mg/d或每天1 mg/kg皮下注射）和TNF-α抑制剂（依那西普25 mg，1周2次，皮下注射）可改善症状，但有加剧急性发作期症状和延长发作时间的风险［12］。

2.4 Blau综合征:主要表现为累及关节、皮肤和葡萄膜的非干酪样肉芽肿性炎症（关节炎、皮肤炎和葡萄膜炎三联）。皮疹通常为首发症状，临床表现为苔藓样棕红色的丘疹、结节，常位于躯干或四肢，皮损可融合，反复发作易形成瘢痕［22］。鱼鳞病样的皮疹见于90%的患者。部分患者有口腔炎症改变。未经治疗的患者可产生严重的视力障碍和关节畸形［23］。

由于Blau综合征的发病率较低，目前尚无治疗这种疾病的临床对照研究。长期的免疫抑制剂治疗，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等可防止眼部及关节的永久性损伤。联合应用糖皮质激素，应从大剂量泼尼松龙开始（1 mg/kg），以获得较好的疗效。非甾体抗炎药可用于轻型患者以控制临床症状。亦有应用TNF抑制剂及IL-1拮抗剂（依那西普、英夫利西单抗和阿娜白滞素）治疗该病的报道［12］。

2.5 家族性冷自身炎症综合征:常在暴露于较冷的环境时触发（93%），最常见的为荨麻疹（100%），其次为关节痛（96%）。特点是患者在遇冷后1～2 h内出现发热、关节肿痛和荨麻疹，常于24 h内症状消失。亦有极少数患者仅以反复发热为唯一临床表现。治疗主要以预防为主，保暖、避免感冒，急性期注意卧床休息，糖皮质激素及长期的IL-1拮抗剂治疗有效［12］。

2.6 Muckle-Wells综合征:临床表现以荨麻疹、进行性感音性耳聋和淀粉样变为主要特点。青春期开始出现感觉神经听力丧失，逐渐发展至耳聋。典型的皮肤表现为荨麻疹，部分患者有口腔、外阴溃疡、鱼鳞病等。目前的治疗主要是对症处理和IL-1拮抗剂（阿娜白滞素100 mg/d，皮下注射）。

2.7 新生儿多系统炎症性疾病：患者出生后即出现皮疹、慢性脑膜炎和关节炎三联征。反复低热，所有患者均有皮疹，为无瘙痒性荨麻疹［8］。治疗主要为阿娜白滞素100 mg/d皮下注射，每日1次。采用糖皮质激素、依那西普、沙利度胺或抗IL-6受体的单克隆抗体治疗亦可减缓病情发展。

2.8 化脓性无菌性关节炎伴坏疽性脓皮病和痤疮综合征：临床表现为化脓性无菌性关节炎、囊肿性痤疮和坏疽性脓皮病。常在幼儿期起病，表现为自限性化脓性关节炎。皮肤症状多在l0～20岁时出现，表现为反复发作的侵袭性溃疡性损害，多累及下肢。皮肤和关节组织培养通常无菌。该病治疗目前仍具有挑战性，关节炎发作时对症治疗。糖皮质激素、沙利度胺、环孢素、他克莫司也可用于治疗该病，但疗效甚微。有报道部分病例应用依那西普、英夫利西单抗及阿娜白滞素有良好疗效［14］。

2.9 慢性复发性多灶性骨髓炎：是一种好发于儿童和青少年的自身炎症性骨病，常伴有反复发热，可表现为伴或不伴局部红肿的骨痛。其他受累器官包括皮肤、眼睛、胃肠道系统。皮肤表现为炎症性皮肤病（Sweet综合征、慢性脓疱病、慢性弥漫性嗜中性皮病等）及银屑病皮损。诊断主要是排除性诊断，治疗为经验性治疗。非甾体抗炎药常作为一线用药，其次是糖皮质激素、柳氮吡啶、甲氨蝶呤、抗TNF制剂（通常是依那西普或英夫利西单抗）及双膦酸盐（通常是帕米膦酸二钠）［24］。生物制剂对耐药病例有一定疗效，有报道阿那白滞素疗效显著［25］。

［1］Kanazawa N,Furukawa F.Autoinflammatory syndromes with a dermatological perspective ［J］.J Dermatol,2007,34 （9）:601-618.

［2］Kastner DL, Aksentijevich I, Goldbach-Mansky R.Autoinflammatory disease reloaded:a clinical perspective ［J］.Cell,2010,140（6）:784-790.

［3］Portincasa P,Scaccianoce G, Palasciano G. Familial mediterranean fever: a fascinating model of inherited autoinflammatory disorder ［J］.Eur J Clin Invest,2013,43（12）:1314-1327.

［4］Tunca M,Ozdogan H.Molecular and genetic characteristics of hereditary autoinflammatory diseases ［J］.Curr Drug Targets Inflamm Allergy,2005,4（1）:77-80.

［5］Aguado-Gil L,Irarrazaval-Armendáriz I,Pretel-Irazabal M.Advances in the diagnosis and treatment of tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome ［J］.Actas Dermosifiliogr,2013,104（7）:617-622.

［6］Turner MD,Chaudhry A,Nedjai B.Tumour necrosis factor receptor trafficking dysfunction opens the TRAPS door to proinflammatory cytokine secretion ［J］.Biosci Rep,2012,32（2）:105-112.

［7］van der Meer JW, Vossen JM, Radl J, et al.Hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever:a new syndrome［J］.Lancet,1984,1（8386）:1087-1090.

［8］Chen K,Xu W,Wilson M,et al.Immunoglobulin D enhances immune surveillance by activating antimicrobial,proinflammatory and B cell-stimulating programs in basophils ［J］.Nat Immunol,2009,10（8）:889-898.

［9］Hager EJ,Piganelli JD,Tse HM,et al.Aberrant expression of costimulatory molecules in splenocytes of the mevalonate kinasedeficient mouse model of human hyper-IgD syndrome （HIDS）［J］.J Inherit Metab Dis,2012,35（1）:159-168.

［10］Rose CD,Martin TM,Wouters CH.Blau syndrome revisited［J］.Curr Opin Rheumatol,2011,23（5）:411-418.

［11］Verpy E,Masmoudi S,Zwaenepoel I,et al.Mutations in a new gene encoding a protein of the hair bundle cause non-syndromic deafness at the DFNB16 locus［J］.Nat Genet,2001,29（3）:345-349.

［12］Almeida de Jesus A,Goldbach-Mansky R.Monogenic autoinflammatory diseases:concept and clinical manifestations［J］.Clin Immunol,2013,147（3）:155-174.

［13］Hoffman HM.Therapy of autoinflammatory syndromes ［J］.J Allergy Clin Immunol,2009,124（6）:1129-1138.

［14］Demidowich AP,Freeman AF,Kuhns DB,et al.Brief report:genotype,phenotype,and clinical course in five patients with PAPA syndrome （pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum,and acne） ［J］.Arthritis Rheum,2012,64 （6）:2022-2027.

［15］Al-Mosawi ZS,Al-Saad KK,Ijadi-Maghsoodi R,et al.A splice site mutation confirms the role of LPIN2 in Majeed syndrome［J］.Arthritis Rheum,2007,56（3）:960-964.

［16］Hashkes PJ,Spalding SJ,Giannini EH,et al.Rilonacept for colchicine-resistant or-intolerant familial Mediterranean fever:a randomized trial［J］.Ann Intern Med,2012,157（8）:533-541.

［17］Özçakar ZB,Yüksel S,Ekim M,et al.Infliximab therapy for familial Mediterranean fever-related amyloidosis:case series with long term follow-up ［J］.Clin Rheumatol,2012,31 （8）:1267-1271.

［18］Bader-Meunier B,Florkin B,Sibilia J,et al.Mevalonate kinase deficiency:a survey of 50 patients［J］.Pediatrics,2011,128（1）:e152-159.

［19］Stojanov S,McDermott MF.The tumour necrosis factor receptorassociated periodic syndrome:current concepts ［J］.Expert Rev Mol Med,2005,7（22）:1-18.

［20］Cantarini L,Rigante D,Lucherini OM,et al.Role of etanercept in the treatment of tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome:personalexperienceand review ofthe literature ［J］.Int J Immunopathol Pharmacol,2010,23（3）:701-707.

［21］Obici L,Meini A,Cattalini M,et al.Favourable and sustained response to anakinra in tumournecrosisfactorreceptorassociated periodic syndrome （TRAPS） with or without AA amyloidosis［J］.Ann Rheum Dis,2011,70（8）:1511-1512.

［22］van der Hilst JC,Bodar EJ,Barron KS,et al.Long-term followup,clinical features,and quality of life in a series of 103 patients with hyperimmunoglobulinemia D syndrome ［J］.Medicine （Baltimore）,2008,87（6）:301-310.

［23］Pillai P,Sobrin L.Blau syndrome-associated uveitis and the NOD2 gene［J］.Semin Ophthalmol,2013,28（5-6）:327-332.

［24］Hedrich CM,Hofmann SR,Pablik J,et al.Autoinflammatory bone disorders with special focus on chronic recurrent multifocal osteomyelitis （CRMO）［J］.Pediatr Rheumatol Online J,2013,11（1）:47.

［25］Herlin T,Fiirgaard B,Bjerre M,et al.Efficacy of anti-IL-1 treatment in Majeed syndrome ［J］.Ann Rheum Dis,2013,72（3）:410-413.

Autoinflammatory syndrome

Sun Jing，Gong Juanqin.Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Gong Juanqin,Email:juanqingong@aliyun.com

Autoinflammatory p title= pag numbe ofhereditary,recurrentand non-invasive inflammatory diseases characterized by recurrent fever,arthralgia and rashes without the increase of autoantibodies and reactive T lymphocytes.At present,it is considered that the major cause of these diseases is autosomal gene mutations,which may induce abnormalities in cytokines and inflammatory signals followed by a series of autoinflammatory responses.Although no ideal therapy is available,immunosuppressants and biological agents have shown some efficacy.

Diagnosis;Clinical protocols;Autoinflammatory syndrome

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.01.014

210042南京，中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所

弓娟琴，Email:juanqingong@aliyun.com

本文主要缩写：TRAPS：肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征，FMF：家族性地中海发热，HIDS：高IgD周期性发热综合征，CIAS1：相关自身炎症综合征，CAPS：相关周期热综合征，IL：白细胞介素，TNFR1：肿瘤坏死因子受体，NF：核因子，MAPK：丝裂原活化蛋白激酶

2014-04-09）