外科抗感染治疗的某些新进展

黎沾良

(解放军总医院第一附属医院， 北京 100048)

·述 评·

外科抗感染治疗的某些新进展

黎沾良

(解放军总医院第一附属医院， 北京 100048)

外科领域抗感染问题正受到越来越多的重视, 近年的临床研究和实践积累了一些新认识,提出了一些新对策。外科医生需要与时俱进，了解这些新进展，不断改进我们的工作。

1 关于“恰当的抗生素初始治疗”和降阶梯策略

严重感染，尤其是脓毒症时，抗生素初始治疗(即第一套治疗方案)是否有足够力度，对患者的预后关系极大。初始治疗不得力，会错过有利时机，增加病死率，延长住院时间，增加治疗费用。外科感染常常来势凶猛，如金黄色葡萄球菌脓毒症、腹腔内化脓性感染等，无论是否需要手术干预，立刻给予强有力的抗菌药物治疗都是至关重要的。对于病原菌尚未明确的重症感染，经验治疗要贯彻“全面覆盖，重拳出击，一步到位”的方针。所谓“全面覆盖”，是指在病原菌尚不明确的情况下，所用药物应能覆盖患者所患感染前3种最常见的病原菌。例如下腹部开放性创伤，所选药物应能抑制、杀灭革兰阴性(G-)肠道杆菌、金黄色葡萄球菌和厌氧菌。所谓“重拳出击，一步到位”，是指突破用药逐步升级的框框，直接选用抗菌活性强且较少耐药的抗菌药物，以期迅速控制感染，防止病情恶化。为了确保抗菌力度，应足量给药。对肾功能正常的患者，抗菌药物静脉“足量”的参考标准是：亚胺培南0.5 g、每6 h 1次或1.0 g每8 h 1次，美罗培南1.0 g每8 h 1次，头孢哌酮/舒巴坦(1∶1)2.0～4.0 g每12 h 1次，哌拉西林/他唑巴坦(8∶1)4.5 g每8 h 1次或每6 h 1次，头孢吡肟2.0 g每12 h 1次或每8 h 1次，阿米卡星0.8 g(最大剂量1.2 g)每日1次(20 mg·kg-1·d-1)，环丙沙星400 mg 每12 h 1次或每8 h 1次，左氧氟沙星750 mg每日1次，万古霉素1.0 g 每12 h 1次(15 mg·kg-1·12 h-1)。当感染症状和体征得到有效控制但尚未消除时，不能过早停药，但也没有必要一直使用最强有力的方案，要仔细分析病情，审时度势，参考细菌培养及药敏结果，减少用药品种，适当调低用药档次，有时还可以用口服药替代静脉用药，这就是降阶梯治疗[1]。降阶梯治疗的精髓和要领是根据感染病情适时调整抗菌治疗力度，既不畸重，也不畸轻，力求恰到好处，这不但可以减少药物的不良反应，避免细菌产生耐药性和菌群紊乱，还能节省资源，减轻患者的经济负担[1]。要警惕用药时间过长可能引起抗生素附加损害(collateral damage)，即抗菌药物治疗造成生态学负面影响，包括选择出耐药菌株，以及发生多重耐药细菌的定植或感染。抗生素附加损害主要涉及第三代头孢菌素和喹诺酮类药物。第三代头孢菌素容易选择出耐药肠杆菌属、产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肺炎克雷伯菌、耐β-内酰胺类的鲍曼不动杆菌、耐万古霉素肠球菌和引起抗生素相关肠炎的厌氧艰难梭状芽胞杆菌。喹诺酮类抗生素容易选择出耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐药铜绿假单胞菌和其他G-杆菌、艰难梭菌等。

2 关于预防和治疗重症胰腺炎继发感染

重症急性胰腺炎患者中, 40%～70%可继发胰腺感染，甚至合并脓毒症, 成为重症急性胰腺炎后期死亡的主要原因。胰腺感染一般发生于起病后 2～3周，在窗口期预防胰腺感染自然备受临床医生的关注。重症急性胰腺炎早期预防性使用抗菌药物的做法被广泛接受, 但迄今为止，对于抗菌药物预防的效果始终存在争议。

有关重症急性胰腺炎早期使用抗菌药物的探讨始于20世纪70年代，然而初期的几项临床研究结果都让人失望，预防性用药并不能降低胰腺感染发生率与病死率。1986年，Burns等揭示了血-胰屏障的存在，而先前所选用的抗菌药物，如氨苄西林、庆大霉素，是不能或很少透过血-胰屏障的。

评估抗菌药物防治胰腺感染效果的指标应该是抗菌药物在胰腺组织中的杀菌指数，即组织浓度/MIC90。据此抗菌药物可以分为3类：第1类，组织穿透力差，胰腺组织浓度低，不能达到大多数细菌的MIC，如氨基糖苷类，万古霉素，第一、二代头孢菌素；第2类，具有中等组织穿透力，如美洛西林、哌拉西林、头孢噻肟等；第3类，是被推荐使用、具有较强组织穿透力的药物，在胰腺组织中浓度高，且对大多数胰腺感染的病原菌有效，包括碳青霉烯类的亚胺培南、美罗培南、比阿培南，氟喹诺酮类的莫西沙星、环丙沙星、氧氟沙星，第三、四代头孢菌素的头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟等(头孢噻肟除外)，抗厌氧菌的甲硝唑，抗真菌的氟康唑等。

有了血-胰屏障理论的指导，从20世纪90年代开始，陆续出现了一些令人鼓舞的临床研究结果。研究显示，药物预防使胰腺炎的继发感染发生率从12.2%下降到3.3%；Ho和Frey分析了180例胰腺炎患者，未用抗生素预防者感染发生率为76%，不规范用药者为45%，规范使用亚胺培南者为27%；3组病死率分别为16%、7%和5%。但这些都不是双盲研究[2]。虽然国内外多个急性胰腺炎治疗指南都建议早期使用抗菌药物预防继发感染，但随后的循征医学资料却并不支持这些观点。2007年北美、欧洲32个医学中心前瞻性随机双盲对照研究提示，重症胰腺炎早期预防性应用抗生素，感染发生率、需手术率和病死率均无明显改善。2008年Bai的荟萃分析显示，预防性使用抗菌药物不能减少坏死性胰腺炎患者的胰腺坏死感染率和病死率。2013年的国际共识会上，早期预防性应用抗生素也未能获得一致认可。

尽管对重症胰腺炎早期应用抗菌药物预防继发感染的争论还在持续，但大多文献仍然认为，在现有的证据下对那些经CT证实有胰腺坏死的患者，尤其是感染高危患者(胆道梗阻、高龄、免疫力低下)，使用具有抗肠道微生物活性的广谱抗菌药物是合理的。但更应强调重症胰腺炎的综合治疗，避免病程迁延恶化，不能把过多的期望寄托在抗生素预防上。

目前被普遍接受的用药原则是：有强化CT证实的胰腺坏死灶，尤其坏死范围≥30%，是明确的适应证；早期使用(应激期开始，不迟于48 h)；使用能透过血-胰屏障、主要针对G-肠道杆菌的广谱抗菌药物；应覆盖感染高危期(2周左右，不超过3周)。

3 关于血管内导管相关感染的防治

血管内导管相关感染包括：出口部位感染、隧道感染、皮下囊(袋)感染和导管相关血行感染。后者以菌血症形式出现，病情凶险，是临床关注的重点。

葡萄球菌是最常见的病原菌，占血管内导管相关感染致病菌的2/3左右，表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌最多，其中耐甲氧西林菌株[MRSA,耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)]占有相当份额(在我国估计>60%)。常见的G-杆菌有铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌。真菌感染也不少见。病原菌的种类与病死率有一定关系，凝固酶阴性葡萄球菌引起的导管相关血行感染病死率最低，仅为0.7%；金黄色葡萄球菌引起者则高达8.2%；真菌感染也属高病死率行列。对于导管相关血行感染，细菌生物膜的存在具有特殊的意义。细菌生物膜是指细菌黏附于生物医学材料表面(金黄色葡萄球菌多见)或黏膜表面(铜绿假单胞菌多见)，繁殖为微菌落并分泌多糖蛋白复合物，使细菌互相粘连、缠绕而形成的膜状物。生物膜不易被大多数抗菌药物穿透，从而成为一道屏障，保护其中的细菌不被杀灭。细菌生物膜的存在，是导管相关感染预防和治疗的特点和难点。

导管相关血行感染的诊断：置管部位周围炎症或化脓具有较高的特异性，但并不常见(敏感性差)，确切诊断有赖于临床观察和实验室技术的结合。怀疑导管相关血行感染时，须及时经周围静脉和导管同时采集血液标本，有时还必须获取导管标本，进行细菌培养。在缺乏实验室检查依据时，有感染临床表现的患者在拔除导管后高热迅速消退，可以作为(也仅仅能作为)导管相关血行感染的间接证据。

实验室诊断有导管出口周围分泌物涂片染色、导管培养和血培养。虽然导管培养是诊断导管相关血行感染的“金标准”，但前提是拔除导管。而根据统计资料，在怀疑导管感染拔除导管的患者中，只有15%～25%最终证实是导管感染。为了避免导管“无辜”被拔，可以直接进行血培养。出现下列结果之一即有诊断价值：①培养出同一种细菌，导管血的细菌数大于外周血的5～10倍；②导管血细菌数>1 000 CFU/ml；③导管血获得阳性结果的时间比外周血早2 h以上。当然无须拔管又能提供快速诊断最为理想，但技术尚不成熟，目前可用的有吖啶橙白细胞旋转试验，整个过程只需30 min～1 h，若与革兰染色合用，诊断价值更高。

导管相关感染的治疗包括对导管的处理、抗菌药物的应用和并发症的处理。临床怀疑导管感染(高热，伴有或不伴有寒战)时，就应考虑拔管问题。若同时发现导管入口处发红或有脓性分泌物，应立即拔管。入口处无炎症且病情较轻者，可暂时保留导管，并经导管和外周静脉同时采血作培养，或对通过导丝更换下来的导管标本作半定量或定量培养，一旦诊断确定，即应拔管[3]。对不易置入导管又特别需要导管的患者，如果病情允许，也可暂不拔管，在全身使用抗生素的同时，试用“抗生素导管封闭疗法”，目的是以高浓度的抗生素杀灭导管内壁上形成生物膜的病原菌。方法是将敏感抗菌药物与50～100 U肝素配成溶液，注入导管后关闭导管。可用的抗生素有万古霉素(1～5 mg/ml)、头孢他啶(100 mg/ml)、阿米卡星(1～2 mg/ml)、环丙沙星(1～2 mg/ml)等。 再次开放导管时应将管腔内液体抽除。一般疗程10～14 d， 48 h无效者应果断拔管。但此法对管腔外感染及真菌感染疗效不好。

一旦怀疑导管感染，均应在采集血标本后立即开始全身使用抗菌药物。鉴于耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA,MRCNS)很常见，糖肽类抗生素(万古霉素)应作为首选的经验用药。根据病情，有时还要联合用药以覆盖大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等G-杆菌。疗程与病原菌有关，凝固酶阴性葡萄球菌引起的导管感染疗效很好，用药1周便已足够；证实金黄色葡萄球菌者用药10 d左右；证明是G-杆菌感染，疗程一般10～14 d[3]。念珠菌感染，要用到感染症状和体征消失、最后一次血培养阳性2周以后，疗程长达6～8周或更长，否则容易复发。

预防血管内导管相关感染的主要措施包括[3]：严格掌握置管指征，防止滥用；尽量不选择经股静脉置管；避免不必要的长期留置导管；不利用导管输血及血液制品；严格无菌操作，最好专人管理。常规定期更换导管(通过导丝或另行置管)并无益处。 至于其他的一些预防措施，例如使用银离子或抗生素涂层、浸渍的导管或导管帽，以无菌薄膜封贴导管皮肤入口处，局部使用抗菌软膏或霜剂等，可以使用，但其确切的效果尚有待观察。

4 手术后抗生素相关性肠炎

从抗生素相关性肠炎患者分离出的优势菌群有多种多样，但最确定也最多见的是艰难梭菌， 艰难梭菌引起的伪膜性肠炎是表现最典型、病情最严重、最具有代表性的抗生素相关性肠炎[2]。

传统上容易引起艰难梭菌性肠炎的抗生素是头孢菌素、广谱青霉素(尤其是氨苄西林)和林可霉素类抗生素，但近年发现，氟喹诺酮类已成为抗生素相关肠炎的主要危险因素。3/4的抗生素相关肠炎发生在手术后患者，尤其是腹部手术后患者。癌症患者发生抗生素相关肠炎的机会比非癌症患者大4倍。接受抑酸剂治疗的患者感染率也明显升高。

以往艰难梭菌感染的发病率不高(1%～15%)，病死率也不高(约2%)。但从2000-2001年起，美国、加拿大的艰难梭菌性腹泻/肠炎病例陡然增多，甚至出现爆发流行，随后又波及到日本、欧洲[2]。究其原因是出现了新的高毒力株NAP1/027，使发病率提高了3倍，病死率也明显升高。所幸我国很少有爆发流行的报道，菌株为017型。

艰难梭状芽胞杆菌是专性厌氧菌，对氧极为敏感，能产生4种毒素：肠毒素(A毒素)、细胞毒素(B毒素)、蠕动改变因子和不稳定因子。临床症状多发生在应用抗生素4、5 d之后，主要表现为腹泻、腹胀、腹痛；水样便上漂浮着酷似肠黏膜的成片伪膜是本病独有的特征[4]。重症患者可出现脓毒症和休克，少数患者可能引发中毒性巨结肠甚至结肠穿孔。

诊断首先依赖病史和症状。 粪常规检验可能并无异常，革兰染色涂片有时可见大量G+粗大杆菌。检测粪便滤液中的毒素是确定诊断最关键也最可行的方法。获得广泛应用的是酶联免疫吸附法(ELISA)检测粪便滤液中的A毒素和B毒素[4]。目前有更好的检测方法——毒素基因核酸扩增试验(NAAT), 但我国尚无获得批准上市的试剂盒。 在未开展毒素检测的医院，看到典型伪膜即可拟诊。

处理方面，首先要停用原有抗生素。若因病情需要确实不能完全停止抗生素治疗，应在有效抗艰难梭菌药物保护下谨慎进行。强调支持治疗，注意纠正水、电解质和酸碱失衡，特别是脱水、低钾和代谢性酸中毒[2]。

应立即开始药物治疗。轻中度感染，首选甲硝唑, 口服 0.4 g 每日3次×10 d；若治疗5～7 d无效，应改用万古霉素。重度感染，首选万古霉素0.125 g口服，每日4次×10 d。复杂性感染，应进行腹盆腔CT扫描以帮助确定病情严重程度和病变范围(结肠壁增厚情况，腹水，巨结肠，肠梗阻，肠穿孔)。出现下述情况应考虑手术治疗：①巨结肠可疑行将穿孔、肠梗阻、肠穿孔；②需要升压药维持血压；③出现脓毒症或器官功能衰竭(肾，肺)；④意识改变；⑤白细胞计数≥50×109/L、乳酸≥5 mmol/L；⑥复杂性感染，药物治疗5 d症状无改善者。

易复发是本病的特点之一，发生率可达10%～25%, 尤其是抗艰难梭菌药物疗程过短时。治疗复发的方法是：第1次复发，用甲硝唑500 mg 每日3次×10 d; 第2次复发，用万古霉素加利福平300 mg每日2次口服×10 d；第3次复发，用抗菌药物递减疗法[4]。第1周用万古霉素125 mg每日4次, 第2周用125 mg每日2次, 第3周用125 mg每日1次, 第4周用125 mg隔日1次，第5、第6周用125 mg隔3日1次。对于接受万古霉素脉冲治疗后仍然复发者，可考虑粪便菌群移植治疗, 即将60 g健康人粪便混悬液或滤液300 ml保留灌肠,据报道总治愈率>90%。供体条件是：半年内未服用抗菌药物；无慢性肠道病史、恶性病史；传染病(乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病等)检查阴性；粪便检查(痢疾杆菌、志贺菌、弯曲菌、寄生虫等)阴性。

禁用止泻剂，因其虽能减轻腹泻，但却妨碍毒素的排出。人们对微生态制剂曾经寄予厚望，但长期多项临床研究都未能显示预期的结果，因此目前推荐使用活菌制剂尚缺乏根据[4]。

艰难梭菌性肠炎重在预防。合理使用抗生素是最重要的预防措施，围手术期合理使用抗生素尤其重

要，强调手术开始前使用，术后尽早(24 h内)停用。结、直肠手术前常规口服抗菌药物准备肠道的做法日益受到质疑，有研究显示手术前口服抗生素者发生艰难梭菌性肠炎的机会比不用药者大2倍[2]。

[1] 黎沾良.复杂性腹腔感染的抗菌药物治疗[J].中华普通外科文献(电子版),2009,3(5):359-361.

[2] 黎沾良.外科感染研究的某些进展[J].临床药物治疗杂志,2009,7(5):6-8.

[3] 任建安. 应用抗菌药物防治外科感染的指导意见(草案)ⅩⅩⅣ——血管内导管相关感染[J].中国实用外科杂志,2006,26(7):538-540.

[4] 《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见》撰写协作组.应用抗菌药物防治外科感染的指导意见(草案)ⅪⅤ——手术后抗生素相关性肠炎[J]. 中华外科杂志,2004,42(18):1146-1147.

10.3969/j.issn.1672-8521.2015.01.001

2015-01-09)